European Society of Intensive Care Medicine clinical practice guideline on fluid therapy in adult critically ill patients. Part 1: the choice of resuscitation fluids
重症患者への輸液推奨
、、、、、
とは言え、、、ほぼほぼうっすいデータっすよね。
一応、、、、
重症患者(証拠の適度確実性)、
敗血症患者(証拠の適度確実性)、
急性呼吸不全患者(証拠の確実性が非常に低い)、周術期の患者、出血のある患者(証拠の確実性が非常に低い)
に対する、
アルブミンではなくクリスタロイドを使用するための条件付き推奨
外傷性脳損傷の患者には、
アルブミンではなくイソトニック生理食塩水を使用するための条件付き推奨(証拠の確実性は非常に低い)。
肝硬変患者には、
クリスタロイドではなくアルブミンを使用するための条件付き勧告(証拠の確実性は非常に低い)。
重症患者(証拠の確実性が低い)、
敗血症患者(証拠の確実性が低い)、
腎臓損傷の患者(証拠の確実性が非常に低い)
へ、等張性生理食塩水ではなくバランスの取れた外液を使用するための条件付き推奨
外傷性脳損傷の患者では、
バランスの取れた外液ではなく、イソトニック生理食塩水を使用するための条件付き勧告(証拠の確実性は非常に低い)。
一般的に重症患者では、少量の高張性結晶体ではなく、同位性結晶体を使用するための条件付き勧告があります(証拠の確実性は非常に低い)。
ね？
うっすいでしょ？
Factors associated with successful liberation from continuous renal replacement therapy in children and young adults: analysis of the worldwide exploration of renal replacement outcomes collaborative in Kidney Disease Registry
0-25歳のCRRT。
成功、失敗の因子。
7カ国32施設のレトロ。
初回離脱後、
reinstituted 、72時間以内に再開される、
success 、72時間以上透析なし続く、
に分けられる。
622 patients
再開 287 (46%)
離脱 335 (54%)
ほぼ半分、再開なんだねー。
離脱成功関連因子は、
CRRT開始時の高い VIS (血管、昇圧剤スコア)
[OR] 1.35 [1.12–1.63]
CRRT開始時の高い PELOD-2 (小児ロジスチック臓器障害スコア)
OR 1.71 [1.24–2.35]
CRRT開始時の尿量が多い？
OR 1.15 [1.001–1.32]
多いのに回さざるを得ないなんかがあるって事？
短い CRRT期間
(OR 0.19 [0.12–0.28]).
中々、、、、、厳しい戦いっすね。
しっかりしたリスク因子と、
治療因子がわかればねえ、、、、
中々、、、、難しい。
The role of centre and country factors on process and outcome indicators in critically ill patients with hospital-acquired bloodstream infections
院内での血流関連感染。
47カ国、201ICU、2209名。
51% (n = 1128) が、
適切な抗菌薬を投与され、
28日死亡率は38% (n = 839). だった。
アミノグリコシド系TDMを毎日測定できる事、 (OR) 1.48, 95% (CI) 1.03–2.14
数時間以内に開始
OR 1.79, 95% CI 1.34–2.38
毎週の耐性菌監視培養
OR 1.45, 95% CI 1.09–1.93
Human Development Index (HDI) 高い
事が、
適切な抗菌薬を投与される因子だった。
中間ケアベッド？
(OR 0.63, 95% CI 0.47–0.84),
アミノグリコシドTDM 毎日
OR 0.66, 95% CI 0.44–1.00
数時間以内
OR 0.51, 95% CI 0.37–0.70
24/7 での薬剤師
(OR 0.67, 95% CI 0.47–0.95),
ICUでのバンコマイシン-耐性enterococci (VRE) 10%〜 25% (OR 1.67, 95% CI 1.00–2.80),
HDI が低い、
は、28日死亡と関連。
へー、
監視培養とか、もう全くやってないっすわ。
意外と有益な？
薬剤師は大事っす
アミノグリコシド系、、、、ねえ。
自分じゃあんまり選ばないけど、重要なんすねえ。
Measuring the impact of maternal critical care admission on short- and longer-term maternal and birth outcomes
妊産婦のICU入室。
いやあ、、、、嫌なイベントですわ。。。。
前向きコホート。
762,918出産
1449人(0.18%)がICUに入院。
原因は、
産後出血(225, 15.5%)、
子癇/子癇前症(133, 9.2%)など。
半分以上（53.8%）は人工呼吸。
1年間の再入院は、
非ICU集団と比較してICUに入院した女性でより頻繁
24.5%(n = 299)対8.9%(n = 68,029)
HR 1.93、95%[CI] 1.33、2.81、p < 0.001
母親のICU入院は、
子供の1年死亡率の増加
HR 40.06、95%CI 24.04、66.76、p< 0.001、
死産
OR 12.31、95%CI 7.95、19.08、p< 0.001
新生児クリティカルケア
（OR 6.99、95%CI 5.64,8.67、p< 0.001）
と関連。
ねえ、、、、
幸せな出産から、一気に、、、、って
ドラマでもそんな悲劇書けんよ。。。。。
僕も昔の患者で、悲劇の経験ある。。。。
胎盤早期剥離、死産、そして母親までお亡くなりに。。。。。
旦那さん、、、可哀想すぎた。
自分の無力さを思い知った症例です。。
あれから必死に勉強したけど、、、、
今の自分なら、救えたんだろうか、、、って時々考えます。。。
Mental health sequelae in survivors of cardiogenic shock complicating myocardial infarction. A population-based cohort study
へー。
AMI後の心臓性Shock。
その後、、、、、の、メンタルヘルス⁈
AMI後Shock無し患者と差があるか？
というデザイン。。。。
結論。
差はありませんでした。
でも、、、、
どちらの群でも、1000人年辺り、100人以上のメンタルヘルス障害頻度。
年間に10％以上、診断されて食ってんだから、相当高いっすね。
ShockじゃなくてAMIがリスク因子とも言えるって事ですかね。
Oral challenge vs routine care to assess low-risk penicillin allergy in critically ill hospital patients (ORACLE): a pilot safety and feasibility randomised controlled trial
ペニシリンアレルギー、ねえ。
ホンモノは10％か、それ以下とも言われてて、
特に重大感染症時にはデメリットになり得る。
で、、、、
低リスクペニシリンアレルギー疑い患者に、、、、
ペニシリンを、腸にDirectに投与してみるという手段。
（PEN-FASTリスク評価スコア3以下。ってか、そんなスコアあんのね)
533患者をスクリーニング
130（24.4%）が適格
80/130（61.5%）が登録
年齢中央値64.5（ 53.5、74）、
PEN-FAST中央値1（IQR 0,1）
40（50%）が直接腸チャレンジ。
抗生物質関連の重篤な有害事象は特定されなかった。
32/40（80%）が繰り返し投与（陽性ゼロ）
ランダム化後、
介入群の13（32%）と対照群の4（10%）がペニシリンを受けた
OR 4.33 [1.27、14.78] p = 0.019
へー、
血液、皮膚、の検査もあるけど、
直接もう、えいやっと投与してしまうという。
ま、低リスクなら全然ありっぽいっすよねえ。
Diagnosing sepsis: where we’re at and where we’re going
敗血症の診断は依然として問題です。
病原体の同定はしばしば不足しており、調節不全の宿主反応は非特異的である。
血液培養は結果を出すのに数日かかることが多く、それでも敗血症の強い臨床的証拠にもかかわらず、約90%が陰性です。
C反応性タンパク質(CRP)、プロカルシトニン(PCT)、白血球数などの標準的な宿主応答バイオマーカーは日常的に利用されています。
しかし、これらは十分に差別的ではなく、特異性を欠いています。
これは、多くの患者が敗血症の臨床的および検査室の特徴を密接に模倣することができる根底にある無菌炎症を有する集中治療室(ICU)の設定では特に困難です[1, 2]。
長年にわたって複数の新しい敗血症バイオマーカーが到着したにもかかわらず、基準を一貫して上回ることで、まだ広範な採用を達成していない[1, 3]。
歴史的に、血液培養は、プネウモコッカスやレジオネラなどの特定の生物のより速い抗原検査によって増強される可能性があります。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)パネルは、血液、肺液、尿、脳脊髄液、その他のサンプル中の一般的な微生物のセットをテストするためにますます利用されています。これらのパネルは、病原性であると認識されている特定の生物を不当に標的にしておらず、試験可能な生物の数は徐々に拡大しています。結果は、抗生物質の選択を支援するための多くの耐性遺伝子とともに、陽性培養からサンプリングするために必要な遅延なしに、血液から直接でも、数時間以内に届けることができます。
無害なコメンサルからの厄介な病原体のバイナリ分離は、ますます単純すぎとして認識されています。多くの「中間」生物はまた、特に免疫抑制患者において、潜在的に感染生物、敗血症を引き起こす可能性があります。残念ながら、標準的な培養技術は、そのような生物を容易に検出するように調整されていません。他の技術により、より多くの生物を特定することができます。初期の先駆者(現在、コストと実験室の作業負荷の問題のために棚上げされている)は、質量分析とPCRを利用して、6時間以内に全血から直接約800の生物を検出しました。敗血症が疑われるICU患者を対象とした1つの多施設欧州研究では、陽性の血液培養でわずか9%（n = 55）と比較して、28%（n = 173）の患者で病原体同定が血液から直接行われました[4]。
メタゲノム次世代シークエンシング(mNGS)は、サンプル内のすべての核酸断片を検出できる、より最近の革新です。これらの断片は同時に配列され、分析され、参照データベースと比較され、存在する生物のDNAを特定し、細菌、真菌、ウイルス、寄生虫をカバーし、分類学から独立しています[5]。呼吸器および血液サンプルの最近の研究は、診断収量の大幅な増加を伴うこの技術の臨床的可能性を示している[6, 7]。もちろん、コストの問題、実験室の作業負荷、結果にアクセスする時間、特に非滅菌サンプルのデータ解釈など、このメタゲノミックアプローチには欠点と課題があります。複数の生物からのDNAが頻繁に発見されるので、それぞれの相対的な重要性を定量化し、抗生物質を標的にする必要があるものを特定するにはどうすればよいですか?一過性菌血症は、気管内挿管、気管切開、さらには歯磨きの後に認識されます。DNA血症はより一般的であり、抗生物質の過剰使用を促進する可能性があります。さらに、DNAの存在は生存可能な細菌を意味するものではありません。
また、地平線上には、数時間以内に抗菌感度結果を提供できる迅速な(または超高速)抗菌感度試験のための化学発光やラマン分光法などの技術があります[8]。これらの機能的な「表現型」検査は、抗生物質耐性遺伝子の同定よりも信頼性が高く、そのうち2600以上が同定されているが、現在測定されているものはほとんどない[9]。間違いなく、この情報は正確な属や種を知るよりも臨床的に有用です。
体系的なレビューは最近、敗血症で入院した患者の3分の1が前の週に医療従事者によって見られたが、入院を必要とするほど十分に病気とは見なされなかったことを説明した[10]。これらの患者を早期に特定し、先制的に治療することは有利ではないでしょうか?同様に、手術や化学療法後に感染原因で悪化した患者は、積極的に治療することができます。最近の多施設研究では、臨床症状の3日前まで、術後感染と敗血症を良好な精度で予測できる宿主反応遺伝子転写産物の小さなパネルを特定した[11]。この発見は、異なる患者集団で前向きに検証する必要がありますが、感染と敗血症が数時間以内に発症することはめったになく、数日にわたって醸造され、無症候性診断と早期標的介入の機会を提供するという事実を強調しています。
魅力的な解決策は、生物の検出と宿主応答の同時トランスクリプトミック(または他の)分析をリンクすることです。最近の研究では、培養陽性敗血症症例の99%を特定し、疑わしい症例の74%と不確定敗血症症例の89%で敗血症を予測した[6]。おそらく、毎日のスクリーニングは、感染生物の同定により、差し迫った敗血症の前症候的検出を可能にすることができる。確かに魅力的な概念ですが、そのようなテストを財政的および物流的にもっともらしくするためには、コスト削減と自動化（潜在的にポイントオブケア）が必要です。最近の手術や外傷などの炎症の同時非感染性原因による交絡の影響を評価する必要があります(図。1）。
病原体接触に対する免疫応答(調節と調節不全の両方)の複雑さと、さまざまな生物学的「サブフェノタイプ」シグネチャが敗血症症候群の傘内に存在するという認識を考えると[12, 13]、シングルターゲットバイオマーカーは、私たちの古い友人の診断能力を大幅に上回る可能性は低いでしょう。しかし、これらは、特定の宿主応答調節療法に適した患者を特定するためのセラノスティックとしての有用性を提供するかもしれない[14]。マルチマーカーアプローチは、感染に対する高度に個別化された（および変化する）調節不全の宿主反応をよりよく特徴付けます。これらは、実験室または好ましくはポイントオブケアベースのアッセイに基づいており、補完的な生理学的所見によって強化される可能性があります。このようなパネルはまた、介入に積極的に反応する可能性が高い患者を特定する上で重要な役割を果たす可能性があり、その後、最適な効果に滴定することができます[12]。あまりにも多くの推定治療が失敗しましたが、非または否定的な応答者の介入または無意識のうちに望ましくない登録を非難する必要がありますか?
結論として、開発中のいくつかの印象的な技術で、未来は非常に明るいです。これらは、迅速なターンアラウンドを提供するポイントオブケアを含む、手頃な価格、アクセシビリティ、使いやすさの面で、今後数年間でますます競争力が高まるでしょう。しかし、そのような新技術の採用を成功させるには、臨床効果と費用対効果の両方を実証する必要があり、重要なことに、臨床医の行動を変える必要があります。不信や訴訟の不安は、主流の臨床診療への適用を減らしたり、妨げたりします。
へー。
昔は血液培養なんてのがあったんだよ？なんていう時代が来るかもしれんですなあ。
Non-occlusive mesenteric ischemia: the wolf in sheep’s clothing
Reintam Blaserらの急性腸間膜虚血（AMI）の管理に関する洞察に満ちた概要を祝福します[1]。非特異的な症状と確立されたバイオマーカーの欠如は、AMIの診断を複雑にし、多数の検出されない症例をもたらす可能性が高い[2]。非閉塞性腸間膜虚血(NOMI)はまれであり、主に集中治療室(ICU)の重篤な病気の患者に影響を及ぼします[2、3]。しかし、NOMIの診断は難しく、予後は悪く、死亡率は70%を超えています[2, 4]。コンピュータ断層撮影血管造影(CTA)はAMIを診断するためのゴールドスタンダードですが、NOMIの診断精度は低い[4]。NOMIはしばしば結腸に影響を与えるため、大腸内視鏡検査はこれらの患者に有用な診断ツールになる可能性があります[4]。
CTAと内視鏡検査の診断有用性をさらに評価するために、私たちのセンターで2009年3日から2020年8月の間に結腸虚血の疑いと連続した大腸内視鏡検査のためにCTAを受けたすべての患者を遡及的に分析しました(n = 125)。CTAは、遊離腹液（79/125、63.2%）、腸壁肥厚（70/125患者、56%）、周囲の脂肪組織の併用局所炎症反応（28/125患者、22.4%）など、腹腔内病理の非特異的な徴候を検出した。結腸灌流の減少（10/112、8.9%）、狭窄（17/112、15.2%）、または上または下腸間膜動脈の閉塞（4/112、3.6%）の頻度の少ない直接的な証拠が見つかった（表1）。
わずか58/125人の患者(46.4%)で、内視鏡検査によって結腸虚血が確認された。これらのうち、48/58（82.8%）がICUで治療され、26/58（44.8%）が機械的に換気され、4/58（6.9%）がAMIが診断されたときに体外膜酸素化でサポートされました（補足表1）。しかし、CTAは結腸虚血の有無にかかわらず患者を確実に区別することができなかった。結腸の膨張[14/58（24.1%）対7/67（10.4%）; p = 0.041]および脂肪組織の局所炎症反応[20/58（34.5%）対8/67（11.9%）; p = 0.003]）のみが、結腸虚血症の患者では、そうでない患者と比較して有意に一般的でした。しかし、全体として、これらの兆候は、AMIの有無にかかわらず、すべての患者でめったに発生しませんでした。他のすべてのCTA調査結果は、両方のグループで等しく頻繁に発見されました（表1と電子補足資料）。このコホートで評価されたCTAにおける結腸虚血の典型的な診断基準は、結腸虚血の検出に高い感度と特異性の両方を証明しなかった（補足表4）。
NOMIの検出におけるCTAの精度が低いことを考えると、この診断手段だけに頼ることはお勧めできません。大腸内視鏡検査は、補完的で、安全で、費用対効果が高く、広く利用可能な診断ツールとして、結腸虚血の検出を強化する可能性があります。大腸内視鏡検査は、CTA評価に関連するリスクと必要なリソースがなくても、特にICUの重症患者において、急性結腸虚血の疑いを確認または排除するのに役立ちます。
Management of hematological patients requiring emergency chemotherapy in the intensive care unit
血液学的悪性腫瘍は、特に急性白血病および特定の高悪性度リンパ腫で観察される、倍増時間が短いため、迅速な発症治療を必要とする可能性がある。さらに、ターゲットを絞った腫瘍血液学的シナリオでは、化学感受性の高い血液学的悪性腫瘍に関連する短期的で生命を脅かす合併症に直面した場合、化学療法は緊急措置として必要であると考えられている。病気自体、または治療の開始に内在するリスクは、監視と初期管理プロトコルを最適化するために集中治療室(ICU)への入院を必要とするかもしれません。急性白血病における高白血球増加症および白血球沈着、腫瘍溶解症候群、および播種性血管内凝固は、ICUでの緊急化学療法の実施を必要とする最も頻繁な腫瘍血液学的合併症である。化学療法はまた、二次ヘモファゴサイトリンパヒストサイトーシスで緊急に開始する必要があります。腫瘍誘発性微小血管障害性溶血性貧血および悪性モノクローナルガンモパシーによる血漿高粘度は、緊急化学療法のまれではあるが実質的な適応症である。いずれの場合も、ICUでの緊急化学療法の投与には、集中治療医と血液学の専門家の間の緊密な協力が必要です。このレビューでは、ICUで緊急化学療法を必要とする患者の特定と治療に役立つ貴重な洞察を提供し、全体的な初期管理のための診断ツールとガイダンスを提供します。
前置き
一部の血液学的悪性腫瘍は、短い腫瘍倍増時間(TDT)と、治療の予定された開始と相容れない特定の関連合併症があり、急速な発症の化学療法を必要とする。この緊急事態は、急性白血病や高悪性度リンパ腫などの化学感受性の高い疾患で特に顕著であり、短いTDT、初期化学感受性、および迅速な治療なしに頻繁な生命を脅かす合併症を特徴とする[1,2,3]。
かつて両刃の剣と考えられていた悪性腫瘍関連の合併症に対する集中治療室（ICU）での化学療法投与は、同時感染や臓器不全の存在下でも、潜在的に命を救う介入として浮上しています[2, 4, 5]。血液学患者のICU化学療法に焦点を当てた研究では、25%[6]から32%[2]の死亡率が報告されているが、利用可能なデータは、ICU化学療法を受けている癌患者の間で報告された12ヶ月生存率30%の長期的転帰を奨励し、70%が完全な寛解を達成していることを示唆している[1]。
薬物関連の毒性を超えて、化学療法は腫瘍関連の合併症を悪化させ、生命を脅かす状態につながる可能性があります。したがって、化学療法の開始は、最適化された監視と管理のために先制ICU入院を必要とする可能性のある不安定な段階を表しています[7]。
このトピックに関する文献は限られており、ICU滞在中に投与される化学療法の有益な効果は依然として議論の対象となっている[8]。しかし、ICUでの抗がん療法は実現可能であり、合理的な予後期待を持つ選択された、十分な情報に基づいた血液学的患者を治すための架け橋として役立つかもしれない[6, 9]。集中治療医は、タイムリーな診断および治療介入が予後に大きな影響を与える可能性があるため、緊急の化学療法の恩恵を受ける可能性のある患者を特定し、血液学者と緊密に協力する上で重要な役割を果たします[4, 10]。
このレビューでは、まず、ほとんどの場合、ICUの設定で、緊急の化学療法を必要とする、または複雑にする一般的なシナリオについて議論します：急性白血病における高白血球増加症および白血球増加症、腫瘍溶解症候群（TLS）、および播種性血管内凝固（DIC）。化学療法はまた、二次ヘモファゴサイトリンパヒストサイトーシス(HLH)で緊急に開始する必要があります[11]。頻度は低いが、腫瘍誘発性微小血管障害性溶血性貧血(MAHA)および悪性モノクローナルガンモパシーによる血漿高粘度も、化学療法の迅速な開始を必要とする。
このレビューの目的は、緊急の化学療法を必要とする患者の特定と管理において、臨床医の指導とサポートを提供することです。
ICUでの緊急化学療法を必要とする血液学的合併症
急性白血病における高白血球増加症と白血球増加症
白血球増加症は、多くの場合、外来患者や救急病棟で予期せぬ発見であり、発熱、呼吸困難、粘膜皮膚出血などの非特異的な症状を伴うことがよくあります。高白血球症は、100×109/L[12]を超える循環白血球数として定義されますが、関連する合併症は早ければ50×109/Lで発生する可能性があり、ICU管理が必要な場合があります。高白血球症は、それぞれ急性骨髄性白血病(AML)および急性リンパ性白血病(ALL)[13]の患者の最大20%および30%の診断時に存在する。高白血球症は慢性白血病にも見られますが、白血病の発生における循環骨髄芽球の役割を強調する慢性骨髄性または骨髄単球性白血病の加速段階を除いて、合併症とはあまり一般的ではありません[14]。
ロイコスタシスは、高白血球AMLの最大30%で遭遇する細胞成分を含む高粘度症候群であり[15]、特に単球特性とFLT3-ITD変異[16]を有する。ロイコスタシスは、主に小児集団においてALLで記述されることはまれであり、400×109/Lを超える特に高い白血球症と関連している[14]。この文脈では、白板症はしばしば多臓器不全、腫瘍溶解症候群、および重度の凝固症とともに現れる。
白質症の病態生理学は、内皮への芽細胞の癒着により、内皮機能障害を含み、その後、内皮バリアを横切る大規模な移動を伴う[17]。この現象は、炎症性サイトカインの産生を通じて内皮機能不全を増幅する白血病細胞によるインテグリンとセレクチンの誇張された発現によって開始される[18]。内皮機能障害は、血管バリアの破裂、爆発による血管周囲組織の浸潤、および出血現象につながる。高白血球症誘発性血液高粘度自体の役割は長い間示唆されており[19]、それは白血球増加に関与するメカニズムの一部に過ぎないが、この高粘度は、急性白血病の高白血球期における赤血球輸血を最小限に抑えることの重要性を強調している[14]。
肺の関与は白質症の最も一般的な症状であり、最大40%の症例で発生する[20]。臨床徴候は非特異的であり、咳、呼吸困難、低酸素血症が含まれる場合があります。胸部X線写真は、頻繁な両側拡散肺胞浸潤を伴う非特異的なパターンを示す[21]。肺白血症は、急性呼吸窮迫症候群に進化する可能性があるため、しばしば機械的換気の開始を必要とする[22]。
脳の関与は、白板症患者の最大30%に発生し、せん妄、局所神経学的欠損、または発作として現れます。脳イメージングは、局在またはびまん性である可能性のある虚血性または出血性病変を示し[23]、血液の高粘度が重要な役割を果たしているように見える(図。1）。
白血球増加症は、白質症を伴うかどうかにかかわらず、最初の数週間で25%から50%の範囲の高い死亡率と関連しており[17]、綿密な監視のためのICU入院を正当化します。高白血球症の患者は、一般的に急性溶解性肺症と呼ばれる誘導化学療法の開始後、呼吸器悪化のリスクが高い[22]。効果的な管理には、アントラサイクリンおよびシタラビンベースの誘導化学療法を導入する前に、臓器不全に対処し、過水分補給や緊急細胞還元などの治療法を実施することが含まれます（表1）[12]。
ヒドロキシウレアは、細胞数を減らし、臨床的ロイコスタシス症状を漸減し、誘導決定的化学療法に関連する細胞毒性効果から合併症を発症するリスクを低下させる信頼できる方法として長い間説明されてきた[24, 25]。ヒドロキシウレアによる細胞数の漸進的な減少は、事前の細胞還元なしに誘導化学療法を受けた一致した集団と比較して、高白血球性AML患者の病院死亡率を低下させることが示されている[24]。しかし、ヒドロキシウレアに対する反応は、好ましい短期的および長期的な結果を予測することが示されていない[25]。ヒドロキウレアの使用は、白血球(WBC)数を25×109/L以下に減らすために国際ガイドラインで推奨されていますが、この治療を裏付ける高品質の証拠は現在不足しています[26]。
ロイカフェレシスは、世界中の多数の専門センターで、高白血球症と白血球変の最前線治療のままです[27]。この手順は循環芽球を急速に除去しますが、血管内にすでに形成されている細胞プラグを排除したり、骨髄の細胞増殖を阻害したりすることはできません。いくつかの単一センターのレトロスペクティブ研究[28]によってサポートされているが、これまでに実施された最大の研究では、全生存に対する白血病の識別可能な影響は見つからなかった[15]。さらに、血小板減少症またはDIC患者の中枢カテーテル挿入に関連する合併症、およびカテーテル関連感染のリスクは、白血病を開始する前に慎重に検討する必要があります。さまざまな細胞還元レジメンが記述されており、ある戦略を別の戦略よりも使用することを支持する将来のデータはありません[29]。
細胞減少に加えて、誘導化学療法中のデキサメタゾンの使用は、デキサメタゾンを受けなかった歴史的なコホートまたは傾向スコア一致コホートと比較して、短期死亡率を減らすことが示唆されている[30, 31]。感染の発生への影響は実証されていないが、この主張を裏付ける将来のデータが不足している。デキサメタゾンは、白血球の接着に関与する接着分子の発現をダウンレギュレートし、潜在的に白血球沈着の症状を緩和することが示されている[32]。
腫瘍溶解症候群
TLSは、デオキシリボ核酸(DNA)とその代謝物、細胞内イオン(カリウム、リン)、乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)や特定のサイトカインなどの刺激タンパク質を含む、腫瘍細胞含有量の血流[33]への放出に二次的な生命を脅かす状態です。DNAのプリン塩基(アデニン、グアニン)の分解は、血漿尿酸の増加と尿酸結晶の形成につながります。放出されたリンは、低カルシウム血症とリン酸カルシウム結晶の形成の両方を誘発するカルシウムを沈殿させる[33, 34]。したがって、TLS関連の検査異常には、カイロとビショップに従って生物学的TLSをまとめて定義する高尿酸血症、高リン酸血症、低カルシウム血症、高カリウム血症が含まれます（補足表1を参照）。急性腎障害(AKI)、発作(低カルシウム血症関連)、心室不整脈、または突然の心臓死(高カリウム血症関連)と生物学的TLSの組み合わせは、臨床TLSを定義する[35]。
TLSは、化学感受性悪性腫瘍および高い腫瘍負荷の患者に発生します。したがって、高白血球性白血病[17]またはバーキットリンパ腫などの高悪性度非ホジキンリンパ腫で一般的である[36]。TLSは主に化学療法を受けている患者に影響しますが、自発的なTLSも発生する可能性があります。TLSの最大40%が高リスク患者で自発的に発生すると推定されている[37]。逆説的に、高い腫瘍負担のマーカーとして、自発的なTLSは緊急の化学療法と綿密なモニタリングの指標です。
AKIはTLSの予後に深刻な影響を及ぼし、腎不全がない場合の21%と比較して、6ヶ月で66%の死亡率と関連している[37]。したがって、過水分補給(3L/m2/日または70mL/kg)は治療の礎石です[33]。アルカリ化は、リン酸カルシウム結晶の沈殿のリスクと関連しているため、もはや推奨されません[38]。リンとカリウムの補給を停止した後、ハイドロ電解質リバランスは、心電図(ECG)徴候がない場合にポリスチレンスルホン酸のみを使用し、高カリウム血症のインスリングルコースとECG徴候を組み合わせてアルカリ化を回避することによって、高カリウム血症を矯正することを目的としています。高リン血症に対するリン酸バインダーの有効性は、この文脈で議論されており、リンを含むカルシウムの沈殿により、低カルシウム血症（痙攣、または心室不整脈を伴う高カリウム血症の場合を除く）を補うべきではありません[33]。電解質障害(高カリウム血症、高リン血症)は、心電図モニタリングを含むICUでの初期モニタリングが必要です。
尿性腎症のリスクにより、治療には低尿血症療法が含まれており、生物学的TLS段階からアロプリノールよりもラスブリケースを好む[39]。しかし、グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ(G6PD)欠乏症を除外することは、ラスブリカーゼ誘発性メトヘモグロビン血症を予防するために事前に不可欠です。
腎補充療法(RRT)は、コンセンサスによってしきい値を決定することはできないが、持続的な高リン血症の場合、通常の基準に加えて、早期に議論されるべきである[34]。この文脈では、高リン血症の早期検討は、AKIの発症または悪化を防ぐためのアプローチの一部です。臨床的、心電図、および生物学的モニタリングは、抗腫瘍治療(細胞還元または化学療法)の開始前および開始中に不可欠です。主な生物学的異常(血清カリウム、リン血症、カルシウム血症、尿血症、クレアチニン、尿酸レベル、および最終的にはLDH)は、急性期に4〜6時間ごとにチェックする必要があります[33]。
播種された血管内凝固
腫瘍起源のDICは、原因となる悪性腫瘍に応じて異なる臨床形態で遭遇し、出血性症状に関連する高線維溶解症と、血栓性症状を特徴とする抗線維溶解症の2つのグループに分類される[41]。出血性表現型は、血液学的悪性腫瘍によって引き起こされるDICで顕著であり、主にAMLに関係しているが、骨髄増殖性障害およびアスパラギナーゼ治療されたALLは、血栓性表現型と優先的に関連している[41, 42]。
急性白血病におけるDICの発生率は、診断時に15〜25%と推定されている[42]。発生率は、特にFLT3-ITD変異を有する正常な核型を示すAMLの場合、白板症を伴う高白血球症の存在下で高い[43]。白血病誘発性DICの病態生理学は、外因性経路を介して凝固カスケードを誘発し、多因子内皮活性化と機能不全を開始する白血病細胞による組織因子の産生を含む[44]。高線維溶解性および出血性症状は、白血病細胞が組織プラスミノーゲン活性化因子(tPA)の発現を介してプラスミノーゲンを活性化し、それによって線維溶解を悪化させる急性前骨髄球性白血病(APL)で特に一般的である[45]。国際血栓止血学会(ISTH)の定義[46]によると、DICは当初、APL症例の最大80%[42]に存在します[42]。ISTH基準には、血小板減少症、プロトロンビン時間(PT)の延長、フィブリノーゲンの減少、フィブリン分解生成物(FDP)の増加、またはDダイマーが含まれる。血小板減少症は、骨髄浸潤に起因する可能性があるため、この文脈では疑わしい基準です。したがって、日本の厚生省(JMHW)は、血液学的悪性腫瘍患者のDICの診断のための血小板フリースコアを提案した(表2)[47]。
DICの重篤な臨床症状は脳出血に代表され、続いて歯茎内出血[42]。活発な出血の患者では、血小板輸血閾値は50×109/Lに達し、フィブリノーゲン補充療法はレベル> 1.5 g/Lに達することが示されている[42, 48]。急性白血病関連DICは、緊急細胞還元および化学療法の適応症である(表1)。APLによって特異的に誘発されるDICの治療には、診断が確立されるとすぐに投与されるべきトランスレチノイン酸(ATRA)が含まれます。しかし、ATRAは、成熟細胞への芽球の大規模な変換が急性発熱性多臓器不全を誘発し、その治療がデキサメタゾンとヒドロキシウレアによる細胞還元に基づく分化症候群を引き起こす可能性があります[49]。重要なのは、イソシト酸デヒドロゲナーゼ(IDH-1/2)やFMS様チロシンキナーゼ3(FLT3)を標的とする阻害剤などのAMLの標的療法の出現により、分化症候群は現在、非APL AMLでますます報告されています[50]。血栓症状はALLでより頻繁に遭遇し、主にL-アスパラギナーゼのプロ血栓効果に二次的である[51]。アスパラギン濃度の低下により、アンチトロンビンとフィブリノーゲンの肝合成が低下し、アスパラギナーゼで治療されたすべての患者でプロ血栓状態と低フィブリノゲン血症の両方をもたらす[42]。したがって、抗トロンビン濃縮物は、80%から120%の目標レベルを達成するためにISTHによって推奨され、出血せずに血小板数が30×109/Lを超える患者では、低分子量ヘパリン血栓予防が強く推奨される[51]。アスパラギナーゼ治療を受けたすべての患者では、血小板輸血のより低いしきい値を考慮する必要がありますが、正確なガイドラインはまだ発表されていません。フィブリノゲン置換は、目標レベル> 0.5 g/L [51]を達成するために、ほとんどの研究で実施されています。非分解ヘパリンまたは低分子量ヘパリンは、血栓塞栓症イベントを治療するために経口抗凝固薬に優先的に使用される[52]。
腫瘍誘発性微小血管性溶血性貧血
腫瘍誘発性MAHAは、末梢性血小板減少症の存在下での副腫瘍性DICの鑑別診断である[53]。症例の約10〜15%で、MAHAとDICは共存することができ[53, 54]、腫瘍誘発性内皮活性化と機能不全の2つの側面を構成するようです[41]。DICはまず、内皮細胞による組織因子の産生を通じて二次止血を活性化するが、MAHAの病態生理学は、内皮起源の強化されたフォン・ヴィレブランド因子(VWF)活性と相関して、主に過剰な血小板接着と活性化に依存している。VWFの過剰発現は、多くの場合、トロンボスポンジンI型リピート-13（ADAMTS13）プロテアーゼ活性[55]を伴うジインテグリンおよびメタロプロテーゼの部分的な減少を伴い、その生理学的役割はVWFを切断および阻害することです。このプロセスは、マイクロトロンビの形成につながり、消費による血小板減少症をもたらし、第二に、マイクロトロンビと接触した赤血球の断片化によって、シストサイトスの存在による血管内溶血解につながります。赤血球の断片化は、播種性微小血管転移または広範な骨髄関与にも関連している可能性がある[54, 56]。したがって、MAHAの診断は、血小板減少症のトライアド、LDHの上昇、統合球の存在、および陰性の直接抗グロブリン検査に基づいています。統合血球の検索は主要な診断要素であり、最初の陰性の場合に繰り返す必要があります[57]。
副腫瘍性MAHAのほとんどの症例は、固形腫瘍患者に発生し、非ホジキンリンパ腫が続きます[56、58]。副腫瘍性MAHAの顕著な特徴は、血液溶解性尿道症候群（HUS）または血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）に適合しないため、未分類の形態の有病率である[58]。利用可能な場合、ADAMTS13活性は腫瘍誘発性MAHAでしばしば減少するが、固形腫瘍[59]または血液悪性腫瘍[60]にかかわらず、TTPを特徴付ける診断閾値（10%未満）に達しない。これは、治療戦略はTTPに使用されるものをモデル化できないという考えを強化します[61]。コルチコステロイド、リツキシマブ、カプラシズマブは普遍的に推奨できず、ケースバイケースで検討する必要があります。決定された病因なしにTTPが疑われるシナリオでは、血漿交換の失敗は副腫瘍性MAHAの診断を高める必要があり、このような状況では、骨髄生検は一部の著者によって推奨されています[56]。副腫瘍性MAHAに焦点を当てた最近の臨床試験がない場合、緊急化学療法のみがこれまでの生存と関連していることが示されている[58]。ゲムシタビン、プロテオソーム阻害剤(特にカルフィルゾミブ)、オキサリプラチン療法[54, 62]など、感染性または治療関連の病因を除外する必要があります。免疫調節薬に関しては、レナリドミドおよびチェックポイント阻害剤は、抗ADAMTS 13自己抗体の発現を通じて、本物の免疫介在性TTPを引き起こす可能性がある[54]。最後に、造血幹細胞移植(HSCT)誘発MAHAは十分に文書化された合併症である[54, 62]
二次ヘモファゴサイトリンパヒストサイトーシス
悪性腫瘍関連の二次HLHは、がん患者に発生する高炎症状態です。これは、不適切なサイトカイン産生、特にCD8+ T細胞によるインターフェロン-ɣの影響下でマクロファージの過度の刺激に起因し、ナチュラルキラー(NK)細胞による調節の喪失を伴う。活性化マクロファージは、インターロイキン(IL)-6や細胞溶解中に増強され、腫瘍浸潤リンパ球によって増強される腫瘍壊死因子(TNF)を含む不適切な量のサイトカインを産生する[11, 63]。臨床徴候は非特異的であり、高熱、リンパ節腫脹、肝脾腫が含まれる[11]。特徴的な生物学的徴候は、細胞減少症、肝細胞分解、高フェリチン血症、高トリグリセリド血症、および凝固障害を組み合わせ、低フィブリノゲン血症は死亡率と関連している[63]。血食細胞症は、骨髄吸引塗抹標本に頻繁に見られますが、診断には必須ではありません。診断は、HLH-2004診断基準(補足表2)[64]に基づいています。HScore（HLH-probability calculator）は、オンラインで入手可能な代替診断ツールです（http://saintantoine.aphp.fr/score/）[65]。したがって、8つの基準のうち5つが満たされている場合、HLHは非常に疑われ、HLHの診断は全体的な臨床評価と患者の病歴と一致する必要があります[66]。腫瘍血液疾患は悪性腫瘍誘発HLHの97%を占め、非ホジキンリンパ腫が1位(症例の約74%)、続いて白血病が続きます[11]。二次HLHは、リンパ腫患者の死亡率と独立して関連している。
未治療の二次HLHは体系的に致命的であるため[63]、活性化T細胞を排除するための高用量デキサメタゾンおよび緊急エトポシドベースの化学療法の投与は、腫瘍血液学患者における治療上の優先事項である[66, 67]。リンパ腫亜型に適した第一選択化学療法レジメン全体の完了は、患者の予後を大幅に改善する。これには、びまん性大型B細胞リンパ腫(DLBCL)の場合のリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンの組み合わせが含まれ[68]、CHOEP(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、プレドニゾン)レジメンなどの適応レジメン[66]。
エトポシドはまた、特定の非悪性原性適応症、特にEBVに感染したB細胞を枯渇させるためにリツキシマブの迅速な添加を必要とするエプスタインバーウイルス(EBV)誘発HLHの場合、緊急に投与されなければならない[11]。しかし、緊急化学療法の第一選択投与は、二次HLHのすべての症例に適用されるわけではありません。このため、HLHの病因学的評価は細心の注意を払う必要があり、主な治療法は根本的な原因のままである。選択的ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤であるルキソリチニブは、最小限の骨髄抑制効果でサイトカイン還元療法として使用され、現在、血液悪性腫瘍およびHSCTに二次的なHLHの異なる治療レジメンに組み込まれています。 インターフェロンガンマを標的とするモノクローナル抗体であるエマパルマブは、二次HLHの治療のためにさまざまなセンターでますます使用されています。しかし、そのアプリケーションは、一次HLHを有する小児患者の狭いサブセットに由来し、さらなる評価を保証する[69]。これらの新しいエトポシド還元プロトコルは、疾患特異的化学療法の開始前に治療毒性を制限するのに役立ちます[70]。
プラズマ高粘度
「細胞」高粘度とは対照的に、血漿高粘度症候群(HVS)は、しばしば免疫グロブリン(Ig)による形質細胞障害に起因する異常なタンパク質の増加に起因する。五量体構造と高分子量により、IgMはHVSを誘発する可能性が高く、病因の中でワルデンストロームマクログロブリン血症(WM)の重要性を説明する[71, 72]。診断時、WM患者の40%がHVSを呈するのに対し、多発性骨髄腫（MM）患者の3.4%[72、73]。特に、クライオグロブリンの存在は、関与する免疫グロブリンの低温誘発重合により、血漿高粘度を誘発または悪化させる可能性がある。
血漿高粘度の臨床徴候は、神経学的異常(頭痛、せん妄、耳鳴り、運動失調)、視覚障害(ぼやけ、ホスフェン、筋節裂症)、および粘膜出血(エピスタクシス、歯茎)を関連付けるトライアド[74]によって支配されています。HVS疑惑の文脈で、または高タンパク質濃度の無症候性患者の場合、診断は、遅延静脈クリアランスおよび/または網膜出血を明らかにする眼科検査によって迅速に確認することができます[72、73、75]。主要な高タンパク質血症を超えて、血清タンパク質電気泳動は、免疫固定を特徴とするモノクローナル高ガンマグロブリン血症を明らかにし、IgM、IgG、およびIgAのレベルは一般にそれぞれ30、40、および60g/Lを超える[71]。クライオグロブリン血症は、特にIgMの存在下で、特にスクリーニングされるべきである[76]。
主な重要な合併症には、血栓症、消化器系および脳出血が含まれます。したがって、HVSは、症状のある患者の眼科検査を遅らせるべきではない治療上の緊急事態を表しています。早期管理は、ICU入院、過水分補給、および活発な制御不能な出血の場合を除いて、理化臍薬や赤血球輸血などの高粘度を増加させる可能性のあるすべての要因の排除を兼ね備えています。活発な出血の場合を除いて、一次置換液としてアルブミンを40mL/kgで緊急に行う血漿交換は不可欠です[77]。1つから3つの治療用血漿交換は、HVSの症状を解決するのに十分である可能性があります。そうでなければ無症候性患者では、網膜の変化は、眼底鏡的所見の著しいまたは完全な逆転を伴う単一のTPEに劇的に反応する[75]。
血清Igレベルは4週間でベースラインに戻るため、治療クリアランスを避けるために、血漿療法後すぐに病因治療を開始する必要があります。かさばる疾患で新たに診断されたWMでは、ベンダムスチンとリツキシマブの組み合わせが第一線療法として推奨されます。治療上の選択肢には、低疾患負担の場合のデキサメタゾン-リツキシマブ-シクロホスファミドの組み合わせ、プロテアソーム(ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブ)やブルートンのチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤(イブルチニブ)などの新規薬剤が含まれる[72, 78]。MMの具体的な扱いについては、次の段落で詳しく説明されています。
骨髄腫関連合併症
HVSを超えて、新たに診断されたまたは難治性MMは、通常、ICU入院を必要とする可能性のある高カルシウム血症やAKIなどの生命を脅かす合併症を呈する[79]。ライトチェーンキャスト腎症(LCCN)は、MM患者における可逆的なAKIの主な原因であり、頻繁な診断モードです。LCCNは、低尿アルブミン排泄と高遊離軽鎖(FLC)レベル(>500mg/l)の組み合わせによって誘発されなければならない[79]。生存の主要な予測因子である腎回復は、特にRRTを必要とする患者において、主に血清FLCの早期減少に依存する[80]。したがって、特定の治療開始は、RRTおよび/またはICU入院によって遅れるべきではない緊急事態です[79]。
MM関連AKIの早期管理は、症候性対策と緊急化学療法と高用量コルチコステロイドの組み合わせに基づいています。FLCの尿濃度を低下させ、腎管の流れを高めることにより、生理食塩水を使用した過水分補給は、管内降水のリスクを軽減する[79]。尿アルカリ化の有効性は依然として物議を醸しており、リン酸カルシウム沈殿のリスクがあるため、高カルシウム血症患者では避けるべきです[81]。
高カルシウム血症の治療は、推定糸球体濾過率(eGFR)値に適応した再水分補給と静脈内ビスホスホネートに依存しています。ゾレドロン酸は禁忌ではないが、腎毒性のリスクが低いため、パミドロネートが好ましい[82]。物議を醸す臨床的利益にもかかわらず、ビスホスホネートが最適な治療効果を発揮するのに数日かかる可能性があるため、カルシトニンは同時に開始される可能性があります。腎毒性治療は中止されるべきです。
その抗炎症性、細胞毒性、および異化特性により、高用量のデキサメタゾン（40mg /日）は腎の回復を改善し[83]、診断直後に投与する必要があります[84]。慎重な水分補給と低用量（20mg /日）デキサメタゾンは、ほとんどの虚弱な患者（心血管併存疾患、80歳以上）で考慮される可能性があります。
早期抗血漿細胞化学療法を開始することは、腫瘍の負担とモノクローナルFLCの分泌を減らすために不可欠です。現在、LCCN患者のケアの基準は、高用量のデキサメタゾンとプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを組み合わせており、RRTを必要とする患者でも、用量適応なしに有効性と耐性が確立されています[83]。しかし、レナリドミド、カルフィルゾミブ、またはシクロホスファミドのより広範な使用は、不利な毒性プロファイルとLCCN設定内の限られた腎代謝のために制約されている[83、85]。今後数年間で、ボルテゾミブとモノクローナル抗CD38抗体ダラツムマブの組み合わせは、血液学的反応と腎回復の両方をさらに改善する可能性が高いと予想される[86]。
さらに、新世代の「ハイカットオフ」(HCO)タンパク質漏れ透析剤を使用した血漿交換または集中血液透析による循環FLCの体外除去が考慮されるかもしれない。このアプローチは、血管および血管外コンパートメントの両方でFLCの持続的な蓄積を防ぐことを目的としています[80]。
終わること
緊急化学療法の適応症は比較的まれですが、いくつかの悪性合併症の潜在的に急速で致命的な性質のために早期認識が必要です。ICUへの入院は、特に病気自体および/またはその治療のために初期悪化が予想される場合、緊急化学療法の実施と全体的な初期管理のために考慮する必要があります。病因によっては、抗腫瘍治療の急速な発症は完全な回復につながる可能性があり、特に初期治療の場合、フルコード管理を正当化する。緊密な専門家間の協力を必要とするICU入院の適応症の拡大は、腫瘍血液学患者で報告された主要な予後改善に貢献する可能性がある。専用の多施設研究は、ICUでの緊急化学療法の有効性と安全性の両方を評価するために保証されています。