Selective digestive tract decontamination in critically ill adults with acute brain injuries: a post hoc analysis of a randomized clinical trial
SDDって、ホント昔からあるっす。
そして有効、なことが多い。
でも、浸透しない。Why？
selective decontamination of the digestive tract (SDD) 、選択的、消化管、除菌、ね。
SDDする、しない、のクロスオーバー。
間3ヶ月で、12ヶ月づつ。
SDD (n = 2791; 968名は急性脳障害) では、
6時間ごとに、
経口ペースト、
胃酸抑制、これは、コリスチン、トブラマイシン、ナイスタチンを含む、
で、人工呼吸器期間中、
プラスして、
4日間の、適切な静脈投与抗生物質。
control (n = 3191; 1093 は急性脳障害) では、
標準ケア。
primary outcome は、90日院内死亡。
4 secondary outcomesは、ICU死亡と、呼吸器、ICU、院内、の90日FreeDays。
急性脳障害 2061 patients で、
年齢 55.8 years; 36.4%女子。
院内死亡は、
SDD 313/968 (32.3%)
標準 415/1093 (38%)
[OR], 0.76, 95% [CI] 0.63–0.92; p = 0.004
4つの secondary outcomesも、
SDDでBetter。。。。。
急性脳障害じゃなくても、効果は同等だった。
マジか、
SDD恐るべし。。。。
でも、、、、
不思議と流行らない。。。。？
Phase-3 trial of recombinant human alkaline phosphatase for patients with sepsis-associated acute kidney injury (REVIVAL)
Ilofotase alfa ？
human recombinant alkaline phosphatase ？
Sepsisの腎保護になるの？
Phase3ですって。
ん？
AKIイベントは、すこーし減ってる。
けど、、、、
死亡率は、まったあああく、差がない。
副作用はなし。
ま、、、、、、
臨床で使うレベルには、、、、ならんかなあ。
Determinants of fluid use and the association between volume of fluid used and effect of balanced solutions on mortality in critically ill patients: a secondary analysis of the BaSICS trial
医療における単純だけど、永遠の謎？
何を、いつ、どれだけ輸液するのがいいのか。。。わかんないっすよねえ〜。
二次解析。
元は、 Balanced Solution in Intensive Care Study (BaSICS) compared 0.9% saline versus Plasma-Lyte 148® (BS) for fluid therapy in the ICU.
生理食塩水とバランス外液のやつだ。
3日間のICUでの使用。
そのDoseと、予後。
10,505 patients。
輸液量は、
2500 mLvs 2488 mL,
生存Or ICU3日、の患者でのみだと、
輸液量とバランス外液の関連があった。
特に、
Sepsisのケースで、
輸液量が増えるほど、
バランス外液が生理食塩水より、
低い死亡率と関連していた。
risk reduction − 0.13 [95% credible interval − 0.27 to − 0.01]; 0.98 probability of benefit
いやあ、、、、
単純にさ、
敢えて、生理食塩水使う理由がなくない？
全部、バランス外液にすりゃ、無駄なStudyあえてせんでもいいやん？
Hesもそうだけどさ、
使わなけりゃ、それでおしまいやん？
害が少ないかもしれない？
害が、ないかもしれない？
いや、、、、
有益性、、、そもそもないやん⁈⁈⁈
The predictive value of highly malignant EEG patterns after cardiac arrest: evaluation of the ERC-ESICM recommendations
へえ〜、
蘇生後は24時間以降で、
悪性脳波所見、をみて、
神経学的予後を予測することが推奨されてんだ〜。
ま、脳波は、ホントは見とくべきだよね〜。
845 patients 、59施設。
579 (69%)で、悪い予後。
うち、 304 (36%) で、悪い神経予後。
脳波の中央値、心停止後 71 h ([IQR] 52–93)
悪い脳波(抑制、バーストサプレッション)は、
感度 50% [95% [CI] 46–54]
特異度 93% [90–96]
で、悪い予後と関連。
特異度は、悪い脳波がない患者、541名での特異度と同等(93%) 。
ま、ね、
どっかでねえ、見切りは必要だよねえ。。。
でも流石に72時間は、頑張って治療すんだって。
で、あとは、脳波、、、、もまあ、
100%にはならんからアレだけどねえ、
でもまあ、見切りはねえ、必要だよねえ。
Long-term outcomes with haloperidol versus placebo in acutely admitted adult ICU patients with delirium
ICU患者のせん妄。
ハロペリ vs プラセボ、
で、長期？予後。
1000名。
1年後、
重要情報 96.2%
HRQoL 83.3%
得られた。
1年死亡
ハロペリ 224/501 (44.7%)
プラセボ 251/486 (51.6%)
risk difference of − 6.4%-points (95% [CI] − 12.8%-points to − 0.2%-points; P = 0.045).
へええええ〜、
ハロペリで、死亡が改善、って、
せん妄、ハロペリ系のStudyで、
今まで出たことなかったんじゃない？ほとんど、何個かはあるかもだけど。
HRQoL, は、
differences 0.04 (95% CI − 0.03 to 0.11; P = 0.091)有意ではない程度でBetter。
へえ〜、ハロペリ使う、言い訳、、、、
にはなりそうだ。
Prediction of post-traumatic stress disorder in family members of ICU patients: a machine learning approach
ICU患者家族のPTSD。
でまあ、
医学的になんかってのはなくて、
患者が若い、
ICU期間が長い、
家族性別女性、
家族年齢若い、
配偶者、子供、
ICUで死亡、
が、強い予期因子。
まあ、、、、想定内っすわな。
以下、
上のやつの大事なトコEditorial。
Selective decontamination of the digestive tract: it’s all in your mind!
消化管の選択的除染(SDD)は、口腔および消化管における局所的、非吸収性抗生物質の適用で構成され、ほとんどの場合、嫌気性スペクトルのない抗生物質の短い静脈内コースを伴い、潜在的な病原性細菌(主に黄色ブドウ球菌とグラム陰性好気性棒)と酵母を腸から根絶することを目的として、常駐嫌気性フローラを維持しながら。院内感染を予防し、集中治療室(ICU)で侵襲的な機械的換気を受けている患者の転帰を改善するためにSDDを普遍的に採用すべきかどうかの議論は、この介入は理論的には抗菌剤耐性の増加と関連している可能性があるため、30年以上にわたって続いています。
この分野への最近の2つの重要な貢献は、再び相反する結果を生み出しました。オーストラリアとニュージーランドの低抗生物質耐性設定（5982人の成人ICU患者を含む）で実施されたクラスター、クロスオーバー、ランダム化臨床試験（RCT）であるSuDDICU試験は、SDDの有意な死亡率利益を実証できませんでした[1]。この試験と29の以前のRCT（24,034人の成人ICU患者を含む）を組み込んだ系統的レビューとメタアナリシスは、ベイジアン分析を使用して、SDDが病院の死亡率を低下させる99.3%の事後確率で結論付けました[2]。SDDの有益な関連性は、静脈内薬剤による試験では明らかだったが、他の試験では明らかではなかった。SDDは、人工呼吸器関連肺炎(VAP)およびICU後天性菌血症のリスク低下と関連していた。注目すべきは、SDDが抗菌剤耐性に及ぼす影響に関する証拠の確実性は非常に低かった。多剤性抗生物質耐性の有病率が高い環境および特定の患者集団におけるSDDの有効性は、依然として不確実なままである。
集中治療医学[3]の今号に掲載されたSuDDICU試験のポストホック説明分析では、著者は、急性脳損傷（すなわち、外傷性脳損傷、脳卒中、脳内出血、心停止、および脳感染）または状態（すなわち、発作または昏睡）のない患者の集団を二分しました。急性脳損傷または状態の患者では、90日以内の院内死亡の主要エンドポイントは、標準治療を受けている患者と比較して、SDD群で5.7%有意に減少した（未調整オッズ比[OR]0.76、95%信頼区間[CI]0.63〜0.92）。一貫性は、ICUの死亡率、生きている日数、機械的換気のない日数、ICU、90日間の入院の4つの二次エンドポイントに対する利益の同じ観察によって追加されました。注目すべきは、SuDDICU試験集団の約3分の2を占める急性脳損傷または状態のない患者では、SDDと標準ケアグループ間の臨床転帰に有意な差は観察されなかった。
SuDDICUデータ試験のこの二次分析は、SDDに関連する治療効果の不均一性を示しています。介入からより大きな利益を得る可能性のある重症患者のサブグループを特定します。それにもかかわらず、この命題は現在、分析の遡及的な性質を通じてのみ策定された仮説であることを認めることが不可欠です。RCTは、介入効果を評価するためのゴールドスタンダードと考えられており、特に主要なエンドポイントに関連して、適切に電力が供給された場合、堅牢な内部妥当性を保証します。
しかし、すべての臨床クエリまたは特定の集団に対してRCTを実施することは、しばしば実用的ではありません。その結果、ポストホック分析が頻繁に採用されています。しかし、ポストホックテストを行うたびに誤った発見のリスクが高まるため、複数の比較修正が必要です。各ポストホックテストは、誤った発見のリスクを高め、複数の比較のための修正を必要とすることを認識することが重要です。残念ながら、実施されたテストの数を決定することは、出版を目的とした多くのポストホック分析ではしばしば困難です。
これらの固有の課題にもかかわらず、ヤングらが実施したものを含むポストホック分析[3]は、新しい仮説を生み出し、効果の大きさを解明する上で貴重な役割を果たします。RCTは、多くの場合、厳格な参加者の適格基準を持ち、より広範な集団またはターゲット集団への調査結果の一般化可能性を制限します。ポストホック分析は、簡単にアクセスできるデータを提供し、特定の仮説を探求するための分析を容易にします。マッチング、逆確率重み付け(IPW)、二重に堅牢な方法を含むいくつかの方法論は、観察データとポストホックデータから因果効果を推定するために開発されています[4]。機械学習アプローチは、ポストホック分析を補完し、結果の一般化可能性を高めることができます。
事後分析で偽陽性の結果が出る可能性は、予期的に期待される効果に対する強力な理論的または経験的根拠がある場合に減少します。この文脈では、SDDが急性脳損傷や状態の患者に特に有益である理由を探ることは関連性があります。著者によると、この集団におけるSDDの有益な効果は、感染症によって引き起こされる二次的な神経学的損傷の予防に起因する可能性がある。SDDの従来の見解は、主に吸引、長期の機械的換気、および神経免疫抑制のリスクによる神経臨界患者の一般的な問題であるVAPを予防することによって機能する可能性があることを示唆している。また、介入で観察されたより低い菌血症率によって示されるように、病原体の転座を減らす可能性があります[3]。しかし、急性脳損傷の患者の間では、VAPが結果に与える影響は議論の余地がある。外傷性脳損傷患者およびより広範な神経クリティカルケア集団における最近の研究では、VAPは機械的換気とICU滞在の長期間に関連しているが、死亡率とは関連していないことが示されている[5, 6]。虚血性脳卒中患者で行われた別の研究では、肺炎は独立して死亡率の増加と関連していた[7]。脳損傷患者で実施された以前の単一センター試験は、抗生物質予防が早期発症肺炎を減らすことができることを示唆した[8, 9]。脳損傷患者の予防的抗生物質を評価する多施設RCTに関するデータを表1に示します。具体的には、心停止から蘇生した患者の間で、予防的抗生物質は、機械的換気、ICU滞在、または神経学的転帰の期間に影響を与えることなく、早期発症VAPの発生率を減少させることが示されている[10]。
患者中心のメタ分析を実施することは、貴重な洞察を提供するかもしれないが、決定的な証拠は得らないかもしれない。SDDから最も利益を得る患者を特定するための重要なステップは、将来の試験を形作るために非常に重要です。これらの試験は、理想的には、中程度から高い抗菌剤耐性の有病率を特徴とする環境で実施されるべきである。このような試験の焦点は、多様な形態の急性脳損傷または状態を持つ患者を包含し、SDDから最も利益を得る可能性のある人を正確に特定するために、堅牢な先験的に定義されたサブグループ分析を組み込む必要があります。機能回復、認知機能、てんかん、長期的な神経心理学的結果など、患者中心の結果を優先することは、介入の影響の包括的な評価に不可欠です。さらに、病院の死亡率に関連する生命維持の制限に関する決定を文書化することは、細心の注意を払って行うべきである[11]。脳損傷患者はしばしば若く、併存疾患が少ないことを考えると、多剤抗生物質耐性のベースラインリスクと追加の抗生物質選択による潜在的な害は低いため、害のリスクが制限される可能性があります。そのため、SDDがICU患者にとって効果的な治療法として適切な場所を見つけることが期待されるかもしれません。
Tackling sepsis-associated AKI: are there any chances of REVIVAL with new approaches?
敗血症を複雑にする臓器不全のうち、急性腎障害(AKI)は特に深刻な予後を予告している[1]。したがって、敗血症とAKIの両方の重症患者の転帰を改善する薬理学的介入の発見が優先事項です。しかし、そのような目標を達成することは依然として困難です。この文脈では、REVIVAL試験研究者は、敗血症関連AKI（SA-AKI）の患者に対する潜在的な新規治療法として、イロフォターゼアルファ（ヒト組換えアルカリホスファターゼhrAP）の多施設評価を称賛されるべきである[2]。hrAPの背後にある生物学的根拠は、敗血症、特に腎臓における脱リン酸化と全身性炎症の改善による広範な解毒の役割であり、前臨床データによって十分に支持されていた[3, 4]。以前は、敗血症の重症で実施された第2相STOP-AKI研究は、AKIの証拠がなく、登録後の最初の7日間にわたってクレアチニンクリアランスの曲線の下の領域として定義された短期腎機能の改善の主要な有効性エンドポイントに対するhrAPの中立効果を示した[5]。しかし、STOP-AKIでは、主にグループ間の死亡率の違いによって引き起こされる三次終点である60日と90日の主要な腎臓有害事象（MAKE）の発生が少なかったとともに、28日間のウィンドウで腎機能の改善が観察されました。MAKEのこれらの違いは、特に死亡率において、ポストホック探索的分析で説明されているものの、REVIVAL試験を促した重要な調査結果です[6]。
REVIVAL試験は、AKIによる敗血症の診断から24時間以内に650人の患者（1400人の患者[46.4%]）を3日間の静脈内イロホターゼアルファ（ヒト組換えアルカリホスファターゼ）またはプラセボのいずれかにランダム化しました。この試験は、28日間の全原因死亡率の一次有効性エンドポイントの差を検出する低い確率に基づいて、無駄のために時期尚早に終了しました。第3相臨床試験でしばしば観察されているように、hrAPと対照群で観察された28日間の死亡率（27.9%と27.9%）は、対照群で予想される35%のイベント率をはるかに下回り、計画された研究の全体的な力に悪影響を及ぼし、やや非現実的な提案された効果サイズ、8%の絶対死亡率差も組み込まれました。STOP-AKIとは異なり、REVIVAL研究は主に死亡率を調査し、AKIの証拠の後、重篤な病気の経過の後半に患者を募集しました。このタイミングのかなりの違いを考えると、REVIVALコホートは、早期に作用する抗炎症介入による生物学的活性とリスク修正にあまり従わなかったかもしれないが、同時にAKIを避けることによる潜在的な利益は失われたと主張することができる。
REVIVALはSTOP-AKIの登録基準を複製しなかったため、STOP-AKIで観察された生存利益が本物だったのか、偶然の発見だったのか（タイプ1エラー）は不明のままです。現実的には、敗血症とAKIの重症患者の異種集団における単一の介入による生存利益の検出が困難であるため、このような不確実性は持続する可能性が高い。実際、過去数十年にわたる集中治療室（ICU）の結果の時間的改善は、プロセス改善と危害回避の漸進的な利益を大きく反映している可能性が高い。その結果、短期および長期の臓器機能に対する測定可能な効果の実証を通じて新しい治療法が確立される可能性があり、そのために、REVIVAL研究者は、二次的なエンドポイントとして長期的な腎臓の転帰の改善に焦点を当て、STOP-AKIで長期的な腎臓の利点を持つ共通のシグナルを確立しました。このエンドポイントは、介入後90日で、死亡、腎補充療法（RRT）の受領、または腎機能の特定の低下（腎臓病およびその後血の長期リスクの代理として）の複合であるMAKE90の発生として提示されます。10年以上前に最初に記述されて以来、MAKEの使用は、おそらく試験効率の向上のために増加し、規制当局による受け入れを達成しています[7]。しかし、多くの複合材料と同様に、MAKEには課題がないわけではありません（図。1）。一般的に傷害または曝露後90日(MAKE90)で評価されますが、AKI診断後7日から1年までのタイムポイントも考慮されており、標準化の欠如を反映しています。さらに、複合材料のコンポーネント間の非平等（腎臓機能の軽度の低下に対する死亡など）の課題は別として、コンポーネントの定義にコンセンサスが不足しています。たとえば、RRTの受領には、最初に提案されたように、研究ウィンドウ内の新しいRRTへの曝露、または研究ウィンドウの終了時に継続的なRRT依存が含まれる場合があります。より敏感ですが、エンドポイントとしてのRRTへの曝露は、RRT開始における臨床実践の変化の影響を受け、幅広い重症度(RRTの期間)を含む可能性があります。逆に、RRT依存症は、おそらく長期的な腎臓の転帰に焦点を当てた試験のより患者中心で一貫したエンドポイントですが、たとえ比較的短い場合でも、重篤な疾患中のRRTへの曝露の潜在的な害と負担を捉えることができません。同様に、腎機能障害エンドポイントは、ベースラインを超える血清クレアチニンの持続的な上昇、または病前ベースラインからの推定糸球体濾過率（GFR）のパーセンテージ減少としてさまざまに記述されており、さまざまなしきい値が採用されています。重要なことに、このエンドポイントには、ベースライン腎臓機能の知識、または信頼できる代入と腎臓機能のフォローアップ評価が必要です。最後に、90日間のeGFRの25%の減少が最も頻繁に使用されるMAKE-GFR基準でしたが、このしきい値またはその他の固定または継続的な減少率（GFRの勾配変化など）および重要な臨床事象および結果との関連性を裏付ける疫学的証拠が不足しています。
REVIVALトライアルでは、MAKEの適用は、MAKE-AとMAKE-Bの2つの別々の定義を使用した標準化の欠如を反映しています。MAKE-Bは、試験登録で事前に指定された定義であり、90日での死亡、RRT依存、または28日目と90日目のeGFRの25%の減少を含む。2番目のエンドポイント(MAKE-A)は、公開されたプロトコルと統計分析計画で最初に提示され、死亡、28日目までの新しいRRTの受領、または90日目のRRT依存、90日目(のみ)のeGFRの25%の低下、または90日目までの再入院に基づいていました[6]。試験の後期段階でこの第2のエンドポイントを使用する正当性は不明ですが、これらの変更は論理的にMAKEの発生を修飾する臨床事象の可能性を高めます。興味深いことに、二次提案されたMAKE-A結果は、28日で結果の有意な違いを示し、hrAPの利点を示唆していたが、調査結果は、当初計画されたMAKE-B定義のプラセボと比較してhrAPでは中立的であった。
これは私たちをどこに残しますか?これは、REVIVAL試験におけるMAKEの複数のバージョンの解釈に課題を提示します。第一に、RRTが含まれている場合、開始のための適応症の相対的な標準化とRRTの期間に関する情報を確保し、記述することが不可欠です。 第二に、再入院を含めることは、医療ニーズと貧弱な患者の経験のより大きな負担を表す試みとして称賛することができますが、腎臓特異的な結果との直接的な関係は確立されていません。著者らは、STOP-AKI研究で使用されたMAKE定義に同様の措置が含まれていたと主張している。しかし、その研究の補足付録は、AKIの再入院のみがカウントされたことを示唆しています。これは非常に異なる指標です。最後に、MAKE-Bに非標準のデュアルタイムポイントeGFR基準を含めると、イベントの数が大幅に減少しました（補足表4を参照）-急性疾患が進行中である可能性が高い一方で、28日での血清クレアチニン生成の減少による交絡を示唆しています。全体として、データは、RRT基準を含め、MAKEのコンポーネントとして90日間のeGFRのみを使用することで、MAKE AとBの結果の違いが生じることを意味します。さらに、REVIVALにおけるRRTへの曝露における観察された違いの重要性は、28日目までの生存日とRRTのない日数に差がなかったことを考えると、疑問視することができます（補足表5を参照）。これらの懸念を考慮して、将来の試験は、AKIの試験で募集を開始する前に、MAKEの単一の明確な定義を確立することを強くお勧めします。
では、この裁判から何を結論付けるべきですか?第一に、比較的選択されていないSA-AKI集団の死亡率に焦点を当てる選択は、賞賛に値するが、hrAPに対する好ましい生物学的反応を有する可能性が高い患者との試験の予測的濃縮のための規定なしに野心的すぎるかもしれない。エンドポイントとして標的臓器の機能不全に焦点を当てること、および/または介入によって変更可能な病態生理学を持つ患者への何らかの形態またはターゲティングは、もし存在する場合、利益を検出する確率を向上させる可能性があります。最後に、AKI治療研究のためのMAKEのエンドポイントのコンポーネントと分析戦略に関するコンセンサスが必要です。将来のAKI研究は、患者にとって重要であり、規制当局に受け入れられ、試験効率と実現可能性、安全性、有効性のバランスをとるMAKEエンドポイントのコンポーネントを選択する必要があります。一見すると、敗血症の生存効果がないことを示す別の研究として、REVIVAL試験の調査結果を却下するのは簡単かもしれません。しかし、概説されているように、楽観的な一次エンドポイントを含む研究の「失敗」の潜在的な理由があります。階層的な複合エンドポイントの使用とともに、介入のより良いターゲティングは、私たちに別の物語を提示したかもしれません。その間、私たちはrhAPの役割が将来の研究で再検討されるか、実際に「より」なるかどうかを確認するのを待っています。