やっと出た。
Postoperative myocardial injury phenotypes and self-reported disability in patients undergoing noncardiac surgery: a multicentre observational study
Postoperative myocardial injury (PMI) 。術後合併症の王様クラスですよね。
測定の主役はTrop。
ん？
異なる PMI表現系、、、、ですと？
前向きコホート。
50歳以上、非心臓Major手術。
ほお、
5郡に分けるのね。
心筋梗塞 (MI;),
PMI➕有害事象、MI除外
silent PMI (PMIだが、臨床的有害事象なし),
PMIなしだが、有害事象あり、
PMIも有害事象もなし (reference).
で、6ヶ月後、
自己評価 disability (WHO Disability Assessment Schedule 2.0 [WHODAS])評価。
888 patients。
年齢 69 (range 53–91) yr,
356 (40%)女子。
151 (17%)で、 PMI,
625 (71%) で、6-month disability-free生存を認めた。
、、、、、30％は、Disabilityなんか。。。。
PMI, を起こした患者は、その表現系に関係なく、術前の高い disability scoresを持っていた。
(difference WHODAS; β: 3.3, 95% [CI]: 0.5–6.2),
が、術後は落ち着いていた。(β: 1.2, 95% CI: –3.2–5.6).
術前の状態として、MI (n=36, 4%) 起こした患者は、より、障害を持つ頻度が高かった。
(β: 5.5, 95% CI: 0.3–10.8).
6ヶ月後、
MI、 PMI 無し有害事象あり、で、
disability scoreが増悪した (β: 11.2, 95% CI: 2.3–20.2; β: 8.1, 95% CI: 3.0–13.2,).
PMI で有害事象あり、では、
disability scoreは変化無し (β: 1.39, 95% CI: –4.50–7.29, P=0.642).
ん？
MI起こせば、そりゃ、相当悪い。
PMI、、、、起こしても？あれ？
スコア変化せず？
ん？何？どう考えんのか、全くわからんのだが、、、、。
PMI起こす患者は、術前にこそ、問題がある？
ってだけの話？
そんな、、、、そりゃそうだけど、、、そんな、、、、ねえ？
Phase III clinical trial comparing the efficacy and safety of adamgammadex with sugammadex for reversal of rocuronium-induced neuromuscular block
スガマデックスの地位を奪う拮抗薬はできるのか？
効果は、ほぼほぼ問題ないっすよね？
後はアレルギーが怖いくらいだけど？
コレを超えるのは大変だよね。
310名。
adamgammadex (4 mg/kg)
sugammadex (2 mg ／kg)
を
TOF2で投与、と。
で、投与後5分以内に、TOF ratio ≥0.9
となったのは、
98.7% vs 100%
95% (CI) 1.3% (–4.6%, +1.3%)
TOF 0.9までの時間は、
2.25 (1.75, 2.75) min Vs 1.75 (1.50, 2.00) min,
difference 0.50 (95% CI: 0.25, 0.50);
ん。
ただ、
Adamgammadexのが、副作用イベントは少なかった。(P=0.047).
ま、、、、副反応を嫌がるなら、、、、ですね。
効果で上回るのは、、、厳しいっす。
Incidence of adverse respiratory events after adjustment of clear fluid fasting recommendations to 1 h: a prospective, observational, multi-institutional cohort study
術前飲水は、2時間前まで、が世界的に推奨。
で、、、、
2018年〜スイスでは1時間前、にしてみてるんだって⁈
0〜15歳、定時手術患者。
22 766手術。
誤嚥 25 (0.11%),
逆流 34 (0.15%),
嘔吐 85 (0.37%)
の頻度。
Majorなイベント無し。
サブ解析、2時間以内 [n=7306] Vs 2時間以上 [n=14 660]。
コレも差はなし。
(9 [0.12%] vs 16 [0.11%], P=0.678).
ま、、、、
大丈夫、、、、
とは言うものの。
保険的に2〜3時間欲しいと思ってしまいますが、、、、ね。
The MAGIC trial: a pragmatic, multicentre, parallel, noninferiority, randomised trial of melatonin versus midazolam in the premedication of anxious children attending for elective surgery under general anaesthesia
小児はまだ、プレメディケーションするのが普通なんすか？
ミダゾ、が多いようですが、メラトニンでいいんじゃね？って話もあるそうな。
メラトニンすげえな。
と思いきや、、、、
実際やってみたら、
ミダゾが圧倒的にBetterってことで、すぐ中止。。。。
なんだかんだで、
ベンゾが必要な時はあるんすねえ。
Fatal drug overdoses in individuals treated pharmacologically for chronic pain: a nationwide register-based study
慢性痛はキツいっすよねえ。
で、
過剰投与、による死亡ってのが、0.1%、に起きてたって。
いたわしやあ。
過剰な麻薬➕ベンゾOrガバペンチン、
の組み合わせが多いそうで。。。。
ま、
気をつけろ言うてもどうしたらいいのかですけど。。。
どげんかせんと系ですよねえ。
The effect of sugammadex on patient morbidity and quality of recovery after general anaesthesia: a systematic review and meta-analysis
スガマデックスと、、、、、
予後⁈
ちゃんとリバースできてりゃよくなってて然るべき、ってことか⁈
43文献.
一件だけ、生存30日退院の記載あり。
で、Vsワゴスで、有意差なしと。
25 days [19–27] vs 24 days [21–27],
difference 0.00 [−2.15 to 2.15])
16 trialsで、術後肺合併症につき記載。
OR 0.67 (95% CI0.47–0.95) で減少。
8trials で肺炎、有意じゃない範囲の減少。
OR 0.51 [0.24–1.01]
在院期間(23 trials)有意差なし。
difference −0.31 [−0.84 to 0.22]
患者自己評価 (11 trials)
で、有意差なし。
死亡(11 trials)
OR 0.39 [0.15–1.01] 、、、、
おお、ギリ有意差ない範囲で減少。
、、、、、
肺合併症は減る、、、、けど、
退院には関係ない。
けど？？
死亡率、、、、減るかも？ねって。
なんのこっちゃい？
どっちにせよ、今やないと困る薬！
牙城は中々崩れんよ。
Statistically significant differences versus convincing evidence of real treatment effects: an analysis of the false positive risk for single-centre trials in anaesthesia
一言で言えば、
単一施設の有意差ありデータは、
信頼度、かなり低いぜ〜、と。
そんなこと言われるとね、
もう、弱小施設は単独じゃ何もできんわな。
Opioid sensitivity in treated and untreated obstructive sleep apnoea: a prospective cohort study
OSAS患者は、麻酔に、特に麻薬に敏感‼︎
コレは、真実です。
で、OSASに対する治療介入度ではどう？
前向きコホート。
OSA無し (n=20),
治療無しOSA (n=33),
治療あり OSA (n=21)
で、
stepped-dose remifentanil infusionを受ける。
(target effect-site concentrations 0.5, 1, 2, 3, 4).
Primary outcomeは、
miosis (瞳孔面積変化),
コレがもっとも感度の高い麻薬効果判定なんだって。
で、、、、、、
miosisは、
治療無し OSA (mean=0.51, 95% [CI] 0.41–0.61)
と、
OSA 無し(mean=0.49, 95% CI 0.36–0.62)
で、差がなかった。
(mean difference=0.02, 95% CI −0.18 to 0.22);
治療有無OSAでも、差がなかった。
(difference=−0.05, 95% CI −0.25 to 0.16).
その他、臨床的所見(呼吸、鎮静)にも差はない、と。
うーん、、、、
差がない、、、、訳ないだろう、、、、
と、経験上は思いますけども。。。
ただまあ、
あ、SASあったかあ〜？ なんて、覚醒後わかっても、意外と、大丈夫な人、ってのもいる。
わからんとこも多いけど、
言い伝え上は、
SAS患者は、麻酔が2／3位で十分と。
Bisで見りゃあ、いいんじゃね？
誰かやってくれ、それなら数字でわかりやすい。
Airway management in neonates and infants: European Society of Anaesthesiology and Intensive Care and British Journal of Anaesthesia joint guidelines
要約
気道管理は全身麻酔中に必要であり、心肺蘇生などの生命を脅かす状態に不可欠です。最近の試験からの証拠は、特に新生児や乳児において、気道管理中の重大な事象の発生率が高いことを示しています。これらのグループで気道管理に最適な技術と戦略を定義することが重要です。新生児と乳児の気道管理に関するこの欧州麻酔学会(ESAIC)と英国麻酔ジャーナル(BJA)の共同ガイドラインでは、臨床医が安全で効果的な医療を提供するのを支援するための集約されたエビデンスベースの推奨事項を提示します。私たちは、気道管理に関心のある7つの主要な分野を特定しました: i) 術前評価と準備; ii) 投薬; iii) 技術とアルゴリズム; iv) 困難な気道の特定と治療; v) 気管挿管の確認; vi) 気管挿管、およびvii) 人的要因。これらの分野に基づいて、人口、介入、比較、結果(PICO)の質問が導き出され、構造化された文献検索が導かれました。GRADE（推奨事項、評価、開発、および評価のグレーディング）方法論は、方法論的品質（高い「A」、中程度の「B」または低い「C」品質を持つ強い「1」または弱い「2」勧告）を考慮して、これらの研究に基づいて推奨事項を策定するために使用されました。要約すると、次のことをお勧めします。1。病歴と身体検査を使用して、困難な気道管理(1C)を予測します。2.気道管理中に適切なレベルの鎮静または全身麻酔を確保する(1B)。3.自然呼吸が不要な場合、気管挿管前に神経筋遮断薬を投与する(1C)。4.気管挿管(1B)の最初の選択肢として、年齢に適応した標準ブレードを備えたビデオ喉頭鏡を使用してください。5.新生児の気管挿管中にapnoeic酸素化を適用する(1B)。6.気管挿管が失敗したときの救助酸素化と換気のための上口内気道を検討する(1B)。7.気管挿管試行回数を制限する(1C)。8.超角度ビデオ喉頭鏡ブレードが使用され、喉頭が解剖学的に前方(1C)の場合、気管を補強し、形成するためにスタイレットを使用します。9.臨床評価と潮端CO2波形（1C）で挿管が成功していることを確認する。10.必要に応じて、挿管後の呼吸サポートのために、高流量の鼻酸素化、連続気道陽圧または鼻の断続的な陽圧換気を適用します(1B)。
Glucocorticoids with or without fludrocortisone in septic shock: a narrative review from a biochemical and molecular perspective
要約
2つのランダム化比較試験では、敗血症性ショックのプラセボと比較して、補助ヒドロコルチゾンをフルドロコルチゾンと組み合わせて投与すると、死亡率の低下が報告されています。3回目の試験は、フルドロコルチゾンと組み合わせて投与されたヒドロコルチゾンをヒドロコルチゾン単独と比較した場合、この発見を支持しなかった。この死亡率給付の根本的なメカニズムは、まだよく理解されていない。敗血症性ショックにおけるヒドロコルチゾン補給による補助フルドロコルチゾンの有益な役割の基礎となる実験室および臨床データから得られた臨床的影響と潜在的なメカニズムをレビューします。グルココルチコイドとミネラルコルチコイドの明確な生物学的効果、ミネラルコルチコイドの組織特異的およびミネラルコルチコイド受容体に依存しない効果、およびミネラルコルチコルチコイド受容体におけるミネラルコルチコイドとグルコルチコイド結合の間の下流シグナル伝達経路の違いを含む要因は、この相互作用に寄与する可能性がある。さらに、アルドステロンとその合成対応物のフルドロコルチゾンとの間に薬物動態学的および薬力学的格差が存在し、その効果に影響を与える可能性があります。適切に設計された無作為化比較試験が公開されるまで、分子の視点は、臨床戦略に情報を提供するのに役立つ貴重な洞察とガイダンスを提供します。
重症患者の副腎不全は、視床下部-下垂体-副腎軸の錯乱を特徴とし、コルチゾール処理およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)の機能不全を伴う。現在のガイドラインは、継続的なバソプレッサーサポートを必要とする敗血症性ショック患者にコルチコステロイド療法を追加することを示唆しています。1,2 補助ヒドロコルチゾン（すなわちコルチゾール）だけでは敗血症性ショックの死亡率の改善を示していませんが、2つのランダム化比較試験では、フルドロコルチゾンがヒドロコルチゾンと組み合わせた場合の死亡率の改善が示されています。3、4、5しかし、ヒドロコルチゾン単独に対するヒドロコルチゾンとの補助フルドロコルチゾンの観察された比較有効性の根底にあるメカニズムは、あまり理解されていません。6
Ger-Inf-05試験では、敗血症性ショックにおけるフルドロコルチゾンとヒドロコルチゾンの組み合わせを調べました。3,4 合計300人の患者が、ヒドロコルチゾン6時間50mgのボーラスと0.05mgのフルドロコルチゾンを毎日7日間投与するように割り当てられました。3 患者は、コルチコトロピンテストに基づいて応答者または非応答者として分類されました。3低用量ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンを組み合わせたことで、敗血症性ショック（プラセボ群で73人の死亡[63%]、コルチコステロイド群で60人の死亡[53%][ハザード比、0.67;95%信頼区間またはCI、0.47–0.95;P=0.02]）。応答者（プラセボ群で18人の死亡[53%]、コルチコステロイド群で22人の死亡[61%]、P=0.96）で有意な死亡利益は観察されなかった。これらの結果は、ミネラルコルチコイドとグルココルチコイド療法を組み合わせることで、敗血症性ショックにおける死亡率の転帰が改善されたことを示唆した。
敗血症性ショックにおけるヒドロコルチゾンの役割を調べる最近の大規模な無作為化対照試験では、ヒドロコルチゾン治療と組み合わせてフルドロコルチゾンによる死亡率に異なる影響が示されている。成人における敗血症性ショックに対するコルチコステロイド治療および集中インスリン療法（COIITSS）は、敗血症性ショックおよび多臓器機能障害を有する509人の患者の無作為に2×2因子試験であり、ヒドロコルチゾン単独による連続i.v.インスリン注入、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾン単独による継続的なi.v.インスリン注入、ヒドロコルチゾン単独による従来のインスリン療法、またはi.v.ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンによる従来のインスリン療法。7主な目的は、ヒドロコルチゾンで治療された敗血症性ショック患者における集中インスリン療法の有効性を評価することでした。二次的な目的は、7日間投与されたフルドロコルチゾンの付加的な利点を評価することでした。ヒドロコルチゾンは50mgのi.v.ボーラスとして投与され、続いて50mgのi.v.6時間ごとに7日間投与された。合計245人の患者が、毎日0.05mgの用量で追加の経口フルドロコルチゾンを投与された。全体として、フルドロコルチゾンで治療された245人の患者のうち105人が死亡し（42.9%）、対照群の264人（45.8%）の患者のうち121人が死亡した（リスク低減、0.94; 95%CI、0.77-1.14; P = 0.50）。これらの知見は、敗血症性ショックのためにヒドロコルチゾンを受けている患者の集中的なインスリン療法に対する証拠を提供し、追加のフルドロコルチゾンによる有意な死亡率の利益の欠如を示した。特に、COIITSS試験は、対照群の死亡率が過小評価され、サンプルサイズが大きな効果サイズ(12.5%リスク差)を検出するために選択されたため、力不足でした。5 さらに、サンプルサイズの計算は、インスリン介入の推定効果に基づいていましたが、追加されたフルドロコルチゾンの影響には基づいませんでした。7 したがって、試験は、ヒドロコルチゾンとヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンの比較に関する死亡率差を見つける力を与えませんでした。
成人敗血症性ショック（APROCCHSS）試験における組換えヒト活性化タンパク質Cおよび低用量のヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾン試験では、614人の患者がヒドロコルチゾン50mg i.v.ボーラス6時間およびフルドロコルチゾン0.05mgを7日間にわたって鼻胃管を介して1日投与するように無作為に投与されたのに対し、627人の患者はヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンプラセボを受けた。4 ICU退院時の90日間の全原因死亡率は、ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾンではなくプラセボを受けた人よりもヒドロコルチゾンプラスフルドロコルチゾン群で低いことが観察された（35.4%対41.0%、P=0.04）。ヒドロコルチゾンプラスフルドロコルチゾン群は、さらに、より多くのバソプレッサーフリーと臓器不全フリーの日を持っていました。
それにもかかわらず、2つの無作為化プラセボ対照臨床試験は、プラセボと比較して、ヒドロコルチゾンとミネラルコルチコイドフルドロコルチゾンの組み合わせによる敗血症性ショックの生存優位性を明らかにした。別の小規模な試験(n=509患者)は、フルドロコルチゾンと組み合わせてヒドロコルチゾン単独とヒドロコルチゾンを対比した。調査結果は、フルドロコルチゾンの添加による死亡率の有意な減少を示さなかったが、併用療法による死亡率が3%の数値的に低いことを示した(相対リスク、0.94;95%CI、0.77-1.14;P=0.50)。したがって、敗血症性ショック治療のためにフルドロコルチゾンとヒドロコルチゾンを組み合わせることの未解決の潜在的な価値は持続する。
これらの3つの大規模な試験から明らかに矛盾した所見は、敗血症性ショックにおけるフルドロコルチゾンと組み合わせた補助ヒドロコルチゾンの利点に関する異なる視点につながった。しかし、これらの研究の区別と限られた力は、ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンに関する直接的な比較を困難にします。1,6,8コルチゾールはグルココルチコイド(GR)とミネラルコルチコイド受容体(MR)の両方に結合します。1つの視点は、コルチゾールがMRに結合するにつれて、高用量のヒドロコルチゾン（1日200mg以上）の投与は、十分なレベルのミネラルコルチコイド活性を提供することを示唆しています。1,6 240mgのヒドロコルチゾンの用量は、1日1.2mg（1200μg）のフルドロコルチゾンに相当するミネラルコルチド効果を与えるため、追加のフルドロコルチゾン療法は必要ありません。9別の視点は、コルチゾールはMRに結合するが、その後のシグナル伝達経路はアルドステロンによって媒介されるものとは異なるため、フルドロコルチゾン治療を伴う併用ヒドロコルチゾンが敗血症性ショックで必要であるということです。
敗血症性ショックにおけるヒドロコルチゾンと組み合わせたフルドロコルチゾンの役割に関する適切に設計された無作為化比較試験を保留して、分子の視点は臨床戦略のための貴重なガイダンスを提供します。
敗血症性ショックの管理におけるヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンの組み合わせの生物学的根拠
生命を脅かす時間依存性臓器機能障害である敗血症は、病原体に対する調節不全の宿主応答から生じる。10,11 この応答は、圧倒的な全身性炎症反応または免疫機能障害として現れ、病原体関連分子パターン（PAMP）および損傷関連分子パターン（DAMP）を感知するパターン認識受容体を含む。10,11 結果として生じる傷害は、分子、細胞、および臓器レベルで発生し、内皮および上皮障壁、および微小血管の両方の破壊を含み、複数の循環床を損なう。12 心血管系および肺系、腎系、凝固カスケード、および免疫系を含む様々な臓器系が損なわれ、多臓器不全が生じる。10,12 血液脳関門では、それは血管周囲浮腫、酸化ストレス、白質脳症、および神経伝達物質の変化を引き起こします。12 神経系はさらに、特に初期段階で抗炎症作用を果たします。12 免疫系に関しては、この相互作用は過度の先天性免疫応答につながります。10,12 重度および長期の代償性抗炎症先天性免疫応答の持続は、免疫麻痺と呼ばれる後天性免疫不全の状態をもたらします。13 免疫調節特性が認識されているコルチコステロイドは、敗血症に対する宿主応答の不可欠な成分を構成します。10,14
敗血症性ショックは、RAASの活性化を含む神経体液応答を開始します。15,16 RAASは、恒常性、炎症、アポトーシス、および線維症を調節する多臓器系です。17 古典的なRAAS経路は、アンジオテンシンII（AII）によって媒介される心血管循環ホルモン系と、アンジオテンシン-（1-7）によって媒介される局所組織ベースのシステムである非古典的なRAAS経路と考えられています。これら2つのシステムは、相乗的または独立して動作することができます。18, 19, 20 古典的なRAASとその循環メディエーターとは対照的に、非古典的なRAASは、腎系、心血管系、神経系を調節する組織軸で構成されています。21,22
アンジオテンシン-(1–7)は、心臓、腎臓、脳組織、および血漿に見られます。19 血圧調節に対する古典的(全身)と非古典的(腎内)RAASの相対的な寄与は議論の余地があります。しかし、RAASとアルドステロン産生の間のクロストークは十分に確立されています。21 そのため、これら2つのシステムは孤立して見られるべきではありません。23
グルココルチコイドとミネラルコルチコイドの両方がストレス応答の不可欠な成分です。10,14,24 特に、ステロイド形成経路はまた、ミネラルコルチコルチコイドとコルチコステロイド産生の間の重複を示し、アルドステロン前駆体であるコルチコステロンの合成は、もっぱらコルチコトロピンによって引き起こされます。25そのため、副腎コルチコステロイド不全は、ミネラルコルチコイド機能障害と同時に発生する可能性があります。生理学的には、コルチゾールの毎日の副腎産生は、平均7mg m-2日-1で5〜11mg m-2日-1の間で振動し、成人のヒドロコルチゾンの1日20〜30mgに相当します。26,27生産率は個人間で非常に変動します。26,27ピーク平均コルチゾールレベルは、400nmol L-1で記録されており、最低位レベルは50nmol L-1です。副腎不全では、コンセンサスガイドラインからの従来の補充用量は1日15〜25mgのヒドロコルチゾンです。28,29敗血症性ショックでは、相対的な副腎不全の現在受け入れられている用量は1日100〜200mgです。1
対照的に、アルドステロン分泌は1日50〜200μgの割合で200〜500倍低く、血漿レベルは40〜210μg L-1.30,31 単離血清アルドステロン測定は限られた臨床的価値であり、しばしば血漿レニン活性と一緒に解釈される。32
アルドステロン投与は、血管内皮α-1受容体発現を回復し、敗血症性ショックモデルにおけるカテコールアミンに対する感受性を改善することが実証されている。14,33 合成ミネラルコルチコイドであるフルドロコルチゾンは、この目的のために補充療法として使用することができる。原発性副腎皮質不全の成人のためのフルドロコルチゾンの通常の開始用量は、100〜500μgの範囲で1日100μgです。34,35高塩分喪失状態、ミネラルコルチコイドに対する相対的な腎耐性のために小児患者、および高いプロゲステロンレベルの対抗調節効果のために妊娠の最後の学期に、より高い用量が必要になる場合があります。29,36, 37, 38
敗血症性ショックにおけるヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンの補助使用の有益な役割のメカニズム
APROCCHSSおよびGer-Inf-05試験で観察された死亡率改善の理由は、あまり理解されていない。6説明メカニズムには、フルドロコルチゾンのミネラルコルチコイド活性が含まれるが、高用量のコルチゾールはそのような活性を有するとされる。9,39 さらに、アルドステロンは非ミネラルコルチコイド効果を有し、潜在的に役割を果たす。40 薬理学的に異なるが、同様の含意は、その合成対応物であるフルドロコルチゾンに拡張することができる。
フルドロコルチゾンの追加のグルココルチコイド効果も考慮する必要があります。41,42しかし、フルドロコルチゾンは強力なグルココルチコイドですが、41その効果は、MRでその有意に大きな効力のために使用される低用量で主にミネラルコルチコイドです。さらに、フルドロコルチゾンの様々なゲノムおよび非ゲノム効果、およびヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンの組み合わせに起因するまだ未確認のメカニズムも考慮する必要があります。
アルドステロンは非ミネラルコルチコイド効果を有する：古典的なミネラルコルチコイド受容体を介したシグナル伝達とシグナル伝達の代替モード
アルドステロンには、ゲノム作用と非ゲノム作用があります(図。1).45ゲノム作用は、リガンド依存性転写因子であるMRの活性化に起因する上皮細胞および非上皮細胞で数時間にわたって発生する古典的な核作用です。45アルドステロンはまた、数分にわたって発生する迅速な作用を示します。非ゲノムまたは迅速な非核作用と呼ばれ、これらは遺伝子転写から独立しており、古典的なMR標的および非上皮組織で発生し、標的細胞におけるナトリウム輸送の活性化などの作用を含む。46,47 迅速な行動は、末梢血管抵抗性および血圧を増加させる役割の結果として、急性環境で臨床的に関連している。48
特に、コルチゾールではなく、血漿アルドステロンレベルは、正常な血圧姿勢制御の一部として姿勢とともに急速に変化します。49,50 これは、アルドステロンの急性増加と急性設定における血圧制御における役割によって媒介される急速な細胞応答を示唆しています。48 非ゲノム作用は、第2のメッセンジャー経路を介して作用する膜結合MRを介して媒介されると考えられていました。46 Gタンパク質共役受容体、GPR30、またはGタンパク質共役エストロゲン受容体-1（GPER-1）は、血管平滑筋に対するアルドステロンの急速な作用の一部を媒介する受容体として関与しています。45,51, 52, 53, 54 実験的には、アルドステロンもコンストリクタを増強することが実証されていますアンジオテンシン受容体1型(AT1)を介して媒介される血管平滑筋に対するAIIの効果。実験的証拠はさらに、GPR30(GPER-1)はアルドステロンに対する親和性が高いが、コルチゾールに結合しないことを示唆している。43
臨床的には、アルドステロン(および含意によるフルドロコルチゾン)は、血管平滑筋および血圧制御に影響を及ぼす急性環境に関連するMRに依存しない作用を有する。重篤な疾患におけるヒドロコルチゾン療法と組み合わせたフルドロコルチゾンの臨床的根拠は、それによって腎上皮性MR.6,8のアルドステロンまたはフルドロコルチゾンの活性化にのみ関連するべきではない
多種多様なミネラルコルチコイド受容体
MRとGRは、7つのサブファミリー（サブグループ0からサブグループ6）と48のメンバーを含む核受容体スーパーファミリーのメンバーです。55それらはリガンド活性化転写因子として機能し、4つの構造的に異なるドメイン、すなわちアミノ末端、中央DNA結合ドメイン、ヒンジ領域、およびC末端リガンド結合ドメインで構成されています。56ステロイド、レチノイド、リン脂質、およびまだ未確認のリガンド（孤児メンバー）を含む親油性リガンドは、その活動を調節します。55,57ステロイド受容体は、GR、MR、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびエストロゲン受容体（ER）を含むサブグループ3に属します：ERαおよびERβ.55 MRおよびGRアミノ酸配列は有意を示しますホモロジーはステロイド結合ドメインで56%同一です。56 明らかに、MRはステロイド受容体の中で最も長いアミノ末端ドメインを持ち、この地域のGRと15%未満のホモロジーを共有しています。56 さらに、MRはミネラルコルチコイド、内因性グルココルチコイド、およびプロゲステロンに対する親和性を持っています。56,58, 59, 60
より高い循環レベルのコルチゾールとコルチゾールとアルドステロンに対するMRの等しい親和性を考慮して、受容体選択性のシステムがいくつかの組織に存在します。
これは、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（11β-HSD）酵素システムによってミネラルコルチコイド標的組織の前受容体レベルで媒介されます。58 2つの11β-HSDイソ酵素が存在します。61,62 まず、11β-HSDタイプ-1（11β-HSD1）は、in vitroでの双方向酵素であり、受容体不活性コルチゾールを変換することにより、vivoで活性化酵素です。62 対照的に、11β-HSDタイプ-2（11β-HSD）はミネラルコルチコルチコイドターゲット組織で発現し、コルチゾンの変換を介して不活性化酵素です。50、51、52,63 11β-HSD2の役割は、ミネラルコルチコイド標的組織におけるコルチゾールからMRを保護し、アルドステロンの特異性を与えることです。63,64アルドステロン（またはコルチゾール）のC末端リガンド結合ドメインの選択性の欠如を示しますが、必ずしも受容体の比較活性化ではありません。56,58、59、60特に、GRはコルチゾール単独で活性化されますが、すべてのグルココルチコイドがMRを活性化するわけではありません。合成グルココルチコイドは、MR.65、66、67、68、69、70で最小限またはまったく活性を示さない
異なるリガンドがMRで可変活性を持ち、すべてのグルココルチコイドがMRを活性化するわけではないという観察は、コルチコステロイド補給の選択が臨床転帰に潜在的に影響を及ぼし、コルチゾールとアルドステロン(およびそれらの合成対応物)が必ずしもMRのリガンドと同じ効果を持つとは限らないという理論的根拠を支持している。
ミネラルコルチコイド受容体は、異なるリガンドに対する発散反応が可能である
グルココルチコイドコンフォメーション移動性は、MR.71、72、73、74にグルココルチコイドのミネラルコルチコイド作用を与える別の要因です。ステロイドの分子骨格は、リングA、B、C、およびD.75として定義された4つの炭素原子環で構成されています。ステロイドリングAは、グルココルチコイド作用を伝達し、純粋なグルココルチコイドで硬く、アルドステロンで柔軟です。ステロイドリングCの構造は、ミネラルコルチコイド作用に必要であり、アルドステロンで剛性があります(そして純粋なグルココルチコイドでは比較的柔軟です)。例外は、11-デオキシコルチコステロンとその合成誘導体、デルタ-11,12-デオキシコルチコステロンであり、柔軟なCリングを有する(したがって、純粋なグルココルチコイドであるべきである)が、実際にはマークされたグルコルチコイド活性を有する特定のミネラルコルチコイドである。69,76 11-デオキシコルチコステロンのC-11酸素化の欠如は、汎用性を与える。76,77
MRは、リガンドおよび組織特異的な二分法を示す。MRに対するコルチゾールの作用は、主にアゴニストですが、根底にある病態生理学に応じて拮抗作用する可能性があります。78、79、80、81後者は、11β-HSD2が発現しない組織（心臓および中枢神経系の特定の領域）の特定の実験条件下で報告されています。78、79、80、81組織損傷の条件および反応性酸素種の存在下で、コルチゾールはMRアゴニストとして機能します。80、81、82したがって、MRの機能は多様であり、リガンド指定メカニズムによって厳密に調節され、組織依存的です。61,83,84さらに、アルドステロンに結合するMRは、コルチゾールに結合したMRよりもプロテオリシスに対して明らかに耐性があります。受容体タンパク質内のリガンド誘発コンフォメーション変化の結果。85特に、アルドステロンの合成対応物であるフルドロコルチゾンに結合したMRは、分解に対して非常に耐性があります。86、87、88したがって、MRは異なるリガンドに対する発散応答が可能です。39,89さらに、受容体とリガンドの相互作用はリガンドによって異なり、ミネラルコルチコイド補給はMR活性化を最適化するのに役立ちます。
ミネラルコルチコイド受容体におけるアルドステロンとコルチゾール結合の間の下流のシグナル伝達経路は異なる
MRは複数のリガンドに結合するが、ユニークなミネラルコルチコイドとグルココルチコイドの効果は明らかである。彼らの主なリガンドであるアルドステロンとコルチゾールは、多様な役割を果たし、さまざまな調節メカニズムによって支配されています。90、91、92コルチゾールの効果は、シグナル伝達がGR、MR、またはおそらくその両方を介して発生するかどうかなど、さまざまな要因の影響を受けます。93さらに、MRで弱いアゴニスト活性を有する競争アンタゴニストであるスピロノラクトンなどの治療薬は、MRからのコルチゾールまたはアルドステロンの除外だけでなく、潜在的に保護因子の誘導を通じて、保護効果を発揮することができます。94 MRがアルドステロンに結合したときに観察された差動下流シグナル伝達経路の違いコルチゾールはまた、細胞および組織特異的である可能性が高い。
塩と水のバランスの調節におけるミネラルコルチコイド活性
アルドステロンのリリースは、古典的なRAASシグナル伝達システムの最終ステップです。腎11β-HSD2発現細胞では、コルチゾールは生体不活性コルチゾンに代謝される。11β-HSD2発現組織におけるコルチゾールのこの前受容体排除は、MRアルドステロン選択的になり、コルチゾールとアルドステロンがMR 11β-HSD2発現組織に類似または重複する効果がある可能性があることを示唆している。95これは、コルチゾールとアルドステロンの間の同様のシグナル伝達経路、特にナトリウムとカリウムの調節に関しての利用を示唆している。ダクト細胞の収集における濾過ナトリウム(Na+)再吸収のプロセスは、光Na+が電気化学的勾配によって駆動される上皮ナトリウムチャネル(ENaC)を介して先端血漿膜を横切ることから始まります。96その後、細胞内Na+は、基底側Na+/K+-ATPaseによって間質空間に積極的に輸送されます。アルドステロン誘発遺伝子は、ENaCサブユニットのターンオーバーを調節し、ENaC合成、ENaC活性を高め、Na+/K+-ATPase活性を刺激します。71,96, 97, 98 アルドステロンとMRの相互作用は、血清およびグルココルチコイド誘発キナーゼ（SGK1）を含む追加のアルドステロン調節遺伝子の誘導または抑制につながります。これは、遠位腎腎上皮におけるNa+輸送の調節にも重要な役割を果たします。99 SGK1はENaC.100の主な調節因子です。さらに、アルドステロンは、コルチゾールでは観察されないGPR30に急性非ミネラコルチコイド効果を有することが判明しています。51,53
脳内のミネラルコルチコイド活動
神経炎症は、虚血性損傷、神経細胞死、および神経解剖学的変化とともに、敗血症および敗血症性ショックに続発する脳機能障害に関連する主要な要因です。101敗血症および敗血症性ショックに関連する炎症は、海馬および前頭前頭皮質の構造的完全性に直接影響します。102,103効果的な治療介入は存在しません。しかし、グルココルチコイドのレベルの上昇が神経炎症を悪化させる可能性があることを示唆する証拠があり、反対の証拠があります。102, 103, 104, 105 免疫応答を調節するMRとGRの両方を介して作用するグルココルチコイドの役割はよく研究されています。10 しかし、潜在的な免疫効果への関心ミネラルコルチコイドは最近登場したばかりで、一般的なコンセンサスは、敗血症と敗血症性ショックに関連する神経炎症を調節する上でGRとMRの両方の役割があるということです。10,102
ニューロンやグリア細胞に遍在的に発現するGRと比較して、MRはより制限された分布を持ち、大脳辺縁構造で最も高い発現を有する。102,106 アルドステロン選択的ニューロンは、血液力学、流体、および電解質恒常性を調節する領域(周囲、脳幹管核)に限定されている。90
脳アルドステロンレベルは、通常、アルドステロンシンターゼの欠如と、脳血管内皮を横切って循環に特定の基質を輸送するATP駆動の薬物流出ポンプであるATP駆動の薬物流出ポンプの存在によって引き起こされる血液脳関門貫通が低いため、通常低い。106、107、108 対照的に、コルチゾール（またはげっ歯類のコルチコステロン）は有意に高いレベル（100〜1000倍）で循環し、脳MRおよびGR.109の主リガンドとして機能します。脳内のMRシグナル伝達は炎症性反応を誘発することが実証されていますが、脳内のMR活性化の結果はリガンドによって異なります。10,110
多くの研究は、脳MR.111,112に対するコルチゾールとアルドステロンの多様な影響を示しています。この変動性にもかかわらず、実験データは、両方のホルモンが脳コルチゾール応答性MRと相互作用すると、ゲノム経路と非ゲノム経路の両方を介して同様の方法で細胞活動に影響を与える可能性があることを示しています。113特に、これらのニューロンには、コルチゾールを再生する11β-HSD1も含まれています。しかし、アルドステロンによる血液脳関門の浸透不良は、脳のMR活性化への影響の制限要因である可能性があることを考慮することが不可欠です。
下流のシグナル伝達の違いの間接的な証拠は、コルチコステロンが脳でアルドステロンを介した高血圧に拮抗するマウスモデルで見られますMR.114 脳は広範な11β-HSD-1の発現を示しますが、11β-HSD-2は束ソリタリウスのニューロンに限定されています。61,70,106これらのニューロンとのアルドステロン相互作用は塩の食欲を調節します。112食物ナトリウムに対するその後の血圧反応はスピロノラクトンによって阻害されます。115 11β-HSD-1の存在と11β-HSD-2の欠如は、塩の調節を超えて、脳内のコルチゾールとアルドステロンの両方にとって重要な役割を意味します。これらの細胞では、塩分調節は主要な機能ではなく、それらの組織におけるコルチゾールとアルドステロンの両方の要件の間接的な証拠を提供するが、アルドステロンの特定の役割はこれらの組織が十分に定義されていない。
私たちの仮説は、アルドステロン選択組織では、下流のシグナル伝達メカニズムが2つのリガンド間で類似しているため、コルチゾールの前受容体除外は、ユビキタスであるコルチゾールによるMR活性化を防ぐことです。非アルドステロン選択組織では、MRによって活性化される下流のシグナル伝達メカニズムはリガンド間で異なるため、アクセスの前受容体変調は必要ありません。MRでのアルドステロンとコルチゾールの結合に起因するこれらの可変下流作用は、合成対応物にも及ぶ可能性があります。
心臓におけるミネラルコルチコイド活性
アルドステロンとコルチコステロンシグナル伝達の違いは、マウス心筋細胞で説明されています。116,117 GRとMRの両方が心臓に存在します。マウスモデルでは、MRとGRの活性化は、共通の応答と異なる応答の両方をもたらし、シグナリングの類似点と相違点を示唆しています。体外で単離された新生児心筋細胞を使用した研究では、アルドステロンとコルチコステロンの両方が、MRとGR.116,117の両方によって媒介されるコルチコステロイドに対するクロノトロピック応答を伴う自発的な心筋細胞収縮の加速を誘発した
クロノトロピーの増加は、GR拮抗作用によって破壊されたが、MR拮抗作用によって破壊された低閾値T型カルシウムチャネル発現に依存していた。アルドステロンのクロノトロピック作用は、細胞内環状アデノシン一リン酸(cAMP)レベルに対するフォルスコリンの効果にさらに付加的であることが判明し、GR阻害によって選択的に廃止された付加的な反応である。118 さらに、GR拮抗作用はアルドステロンによって引き起こされる心筋細胞肥大を予防したが、MR拮抗作用(スピロノラクトン)は効果が限られていた。これは、マウス心筋細胞では、コルチコステロイドに対する完全な電気リモデリングと最大クロノトロピック応答がGRとMRの両方の活性化を必要とし、GR単独がcAMP経路および肥大応答を介してアルドステロンのクロノトロピック調節に細胞を感作することに関与していることを示唆している。117
心筋細胞におけるコルチゾールとアルドステロンのシグナル伝達の違いを示唆するさらなる証拠には、コルチゾールによって模倣されていないアルドステロン特有の急速な非ゲノム効果の確立された認識が含まれます。119古典的なミネラルコルチコイドアゴニスト、フルドロコルチゾン、およびデオキシコルチコステロンによって模倣された心臓および他の組織におけるアルドステロンの急性非ゲノミック効果は、コルチゾールによって実証されていません。119これらの効果はスピロノラクトンによってブロックされていません。119マウス心筋細胞モデルでは、アルドステロンはタンパク質への[3H]ロイシンの取り込みが特に増加しましたが、コルチコステロンによるMR占有では観察されませんでした。120
GRシグナル伝達の減少とMRシグナル伝達の増加は心臓病のリスクの増加と関連しているという観察は、GRシグナル伝達の増加とMRシグナル伝達の減少を支持する変化は心臓保護効果を示し、グルココルチコイドとミネラルコルチコイドの間のシグナル伝達の違いのさらなる間接的な証拠を提供する。121 GRとMRは、視床下部-下垂体軸の調節において補完的な役割を有する。GRとMRを介したグルココルチコイドシグナル伝達のバランスは、疾患において役割を果たすことが実証されています。90,92,121 GRシグナル伝達の増加とMRシグナル伝達の減少は、実験モデルにおける加速心血管疾患に関連するリガンド（コルチゾールまたはアルドステロン）に関係なく、反対のないMRシグナル伝達を伴う心臓保護と見なされます。これらの反応は、それぞれ抗炎症または炎症促進と見なすこともできます。94,122
リガンドによって異なるMRの分子相互作用が記述されており、アルドステロン対コルチゾールに結合したときの明確なMRコンフォメーションの説得力のある証拠を提供する。91,109,123, 124, 125
全体として、これらの知見は、MRがアルドステロンまたはコルチゾールに結合しているかどうかによって下流のシグナル伝達経路が異なるという見解を支持し、コルチゾール、アルドステロン、およびそれらの合成類似体のユニークなシグナル伝達経路の臨床的影響を強調する。これらは潜在的なメカニズムを表し、ある意味では概念実証を表していますが、特定の応答または出力へのリンクは、ヒトでは完全に解明されていません。
アルドステロン対フルドロコルチゾンの作用機序：違いはありますか？
合成ホルモンは生理学的ステロイドホルモンと構造的に異なり、異なる効果をもたらします。126、127、128 内因性ホルモンの選択された生物学的作用を模倣する可能性がありますが、分子レベルでは同一の効果を発揮しない可能性があります。90,126,127,129, 130, 131, 132, 133
合成ホルモンと生理学的ステロイドホルモンの薬物動態学的違いは、コルチコステロイド結合グロブリン(CBG)への結合において明らかである。コルチゾールの大部分(>90%)はCBGに結合しているが、合成グルココルチコイド(プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン)はCBG親和性が低く、遊離分率の増加につながります。67,134 このバイオアベイラビリティの違いは、敗血症性ショックでフルドロコルチゾンと組み合わせて投与された患者の死亡率改善を説明する別のメカニズムとして、付加的なグルココルチコイド活性をサポートします。フルドロコルチゾンとは対照的に、アルドステロンはグリコーゲン沈着、グリコーゲンリン酸化、グリコーゲン分解、インスリン抵抗性、または感受性において最小限の役割を果たします。76したがって、添加剤フルドロコルチゾンは、ヒドロコルチゾン単独と比較して高血糖を悪化させる可能性があります。
さらに、フルドロコルチゾンは、強力なミネラルコルチコイドと実質的なグルコルチコイド活性（図2a）を有する合成ステロイドであり、ヒドロコルチゾン（図2bおよびc）への9アルファ位置のフッ素分子の添加から開発されました。76,87、136、137、138、139それは同じA環を持つヒドロコルチゾンの構造的アナログですが、アルドステロンに機能的に似ています。140フッ素化は、不活性結合、半減期の延長、バイオアベイラビリティの向上、およびGR.86、87、88フルドロコルチゾンの親和性の増加はヒドロコルチゾンと同様の効果を有するが、ヒドロコルチゾンよりも10倍高いグルココルチコイド活性で電解質バランスと炭水化物代謝に顕著な影響を与えます。86
アルドステロンおよびフルドロコルチゾン投与のヒト比較薬物動態および薬力学的データは限られているが、新しいMRモジュレーターAZD9977の特性評価中に、マウスモデルでは、アルドステロンと比較してフルドロコルチゾンの明確なミネラルコルチコイド効果が観察された。76,133これらの効果は、その後、前臨床および臨床データモデリングを使用してヒトに外挿された。この効果のメカニズムは説明されていない。
アルドステロンとフルドロコルチゾンの比較は、明確な効果を明らかにした。128筋肉内アルドステロンの1mg用量は、フルドロコルチゾンの250μgの1日経口用量に相当する電解質調節効果を示した。128しかし、フルドロコルチゾンはより長期の効果を発揮した。筋肉内アルドステロンの1mg用量は、経口フルドロコルチゾンの1mg用量よりもエオシノペニアに大きな効果を示し、フルドロコルチゾンの免疫細胞機能への影響がアルドステロンよりもはるかに高い用量を必要とすることを示しています。128,141 特に、アルドステロンとフルドロコルチゾンの投与経路の違いは、観察された効果に寄与した可能性があります。フルドロコルチゾンはまた、グルココルチコイド活性と一致する下垂体副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）阻害を示し、アルドステロンでは観察されない効果であり、フルドロコルチゾンがヒドロコルチゾン投与で観察された高血糖と免疫変化を複合させる可能性のあるさらなるメカニズムを提供する。3,4,128,142
したがって、アルドステロンとフルドロコルチゾンの両方がミネラルコルチコイドに分類されますが、それらの薬理学的作用は異なり、明確な臨床効果につながる可能性があります。しかし、フルドロコルチゾンとアルドステロンの両方がマウスモデルで実証可能な非ゲノム効果を有するが、敗血症性ショックにおける補助フルドロコルチゾンとヒドロコルチゾンで観察された死亡率改善の説明として、ヒトにおけるこのメカニズムの証拠は最小限である。143
副腎加齢に伴う変化とミネラルコルチコイド補給の役割
機能的帯状化として知られる副腎皮質の明確なゾーン内の区画化された酵素反応の伝統的な概念が挑戦されています。144副腎皮質ゾーン、すなわちzona glomerulosa、zona fasciculata、およびzona reticularisは、それぞれアルドステロン、グルココルチコイド、およびアンドロゲンの合成において明確な役割を果たすと考えられていました。145,146 しかし、酵素と受容体の分布は、各副腎ゾーンによる自律的なステロイド産生を示唆していません。これは、アルドステロン生合成に必要な酵素の完全なスイートを欠いているように見える糸球体に特に関連しています。147,148したがって、統合された構造と見なされる副腎は、敗血症性ショックなどの疾患が特定のゾーンに制限される可能性を減少させます。147
さらに、年齢が進むにつれて(約30歳から)、副腎地形の変化が起こり、帯状筋膜の拡大、網状帯および糸球体細胞塊の減少、および帯状帯と糸球体帯の境界でアルドステロン合成細胞クラスターの発達。147,149,150 このような組織学的変化は、ゾーン間の機能的分化の減少を示唆している。臨床的関連性は、アルドステロン産生細胞量の減少と年齢に伴うアルドステロン放出の減少が観察されたことは、敗血症性ショックにおける補助ミネラルコルチコイド補給が高齢者においてより効果的である可能性があることを示唆している。149, 150, 151 これは、平均年齢が66歳であったAPROCCHSS試験の参加者の人口統計学的プロファイルと一致しています。4 したがって、補助ヒドロコルチゾンおよびフルドロコルチゾン療法は、高齢患者の敗血症性ショックの転帰を改善するためのより大きな可能性を持つ可能性があります。
経口投与されたフルドロコルチゾンのバイオアベイラビリティの影響
フルドロコルチゾンは、100%のバイオアベイラビリティと長い半減期（18〜36時間）と作用期間（1〜2日）で他のコルチコステロイドとは異なります。それは経口投与され、固体として安定しています。140しかし、重篤な疾患における経口フルドロコルチゾンのバイオアベイラビリティに関する薬物動態データは限られています。敗血症性ショック患者の3分の1では、50μgの単回の経口投与は、ある研究で検出不可能な血漿レベルにつながった。152 一次副腎不全におけるフルドロコルチゾンの通常の補充用量は100〜200μgであり、敗血症性ショックで実施された研究で投与された50μgよりも有意に高い。最近では、平均100μgのフルドロコルチゾンが敗血症性ショックに使用されています。5さらに、前臨床データによって示唆された内因性アルドステロンと比較して、合成フルドロコルチゾンの異なるミネラルコルチコルトイド効果は、フルドロコルチゾンのミネラルコルチコイド効果のアルドステロンへの翻訳にはさらなる調査が必要であることを強調しています。133,153
臨床実践のための臨床応用と提案
どの人口が恩恵を受ける可能性が高いですか?
年齢に伴うアルドステロン産生細胞量の減少とそれに伴うアルドステロン放出の減少は、敗血症性ショックにおける補助ミネラルコルチコイド補給が高齢者においてより有効である可能性があることを示唆している。APROCCHSS試験の参加者の人口統計学的プロファイルに基づいて、敗血症性ショックにおける補助ミネラルコルチコイド療法の検討は、60歳以上の人口グループでより有益である可能性があります。
フルドロコルチゾン投与の投与量とモード
現在の推奨事項は、敗血症性ショックで使用する場合、7日間毎日200mgの非テーパー用量で補助ヒドロコルチゾンを示唆しています。補助フルドロコルチゾン療法をヒドロコルチゾンと組み合わせて開始する場合は、テーパーなしで7日間毎日50μgの用量をお勧めします。特に、敗血症性ショックにおけるコルチコステロイド処方に対する臨床医の好みに関する最近の国際調査は、フルドロコルチゾンの低選好を示唆しています。154 フルドロコルチゾン投与に関して確固たる勧告を行う前に、患者の選択、最適な投与量、および治療レジメンを調査するための強力なRCTが必要です。
ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンの使用の悪影響
重度の敗血症および敗血症性ショックにおける補助コルチコステロイド療法に関連するリスクには、胃十二指腸出血、超感染症、神経筋衰弱、高血糖、および高ナトリウム血症が含まれます。142成人の重度の敗血症および敗血症性ショックの治療におけるコルチコステロイドに関する系統的レビューの知見は、治療された患者と対照患者の間の胃十二指腸出血、過剰感染、または神経筋衰弱の割合に有意な違いはないことを示唆した。しかし、高血糖のリスクが高かった(9つの試験;治療群で51.6%[703のうち363]対対照群で46%[670のうち308];P<0.001; I2=0%)および高ナトリウム血症(3つの試験;治療群で31.4%[404のうち127]対対照群で19.2%[401のうち77];P<0.001;I2=0%)が治療群で観察された。142 APROCCHSS試験では、フルドロコルチゾンと組み合わせたヒドロコルチゾンの使用は、高血糖のリスクを有意に増加させた(相対リスク、1.07;95%CI、1.03-1.12;P=0.002)。ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンをプラセボと比較すると、胃十二指腸出血（相対リスク、0.88;95%CI、0.58-1.34;P = 0.56）またはスーパー感染（相対リスク、1.09;95%CI、0.92–1.30;P = 0.30）のリスクに有意差はなかった。比較的最小限の悪影響は、実質的な潜在的な利益とともに、敗血症性ショックにおける補助ヒドロコルチゾンとフルドロコルチゾンの投与を支持するようです。
結論
ヒトおよび実験室のデータは、敗血症性ショックにおけるフルドロコルチゾンと付加ヒドロコルチゾンの有益な役割を説明する潜在的なメカニズムへの洞察を提供します。MRでのコルチゾールとアルドステロンの作用は異なり、暗示的に合成対応物ですが、これはまだ効果の説得力のある臨床的証拠に変換されていません。アルドステロンは、ミネラルコルチコイドおよび臨床的に関連する非ミネラルコルチコイド効果を示します。したがって、潜在的な有益なメカニズムを考慮するとき、焦点は、MRにおけるアルドステロンまたはフルドロコルチゾンの活性だけにあるべきではありません。MR上のアルドステロンによって活性化されるシグナル伝達経路は、フルドロコルチゾンのシグナル伝達経路とは異なる可能性があります。その結果、敗血症性ショックにおけるヒドロコルチゾンと組み合わせた補助フルドロコルチゾンの特定の効果はまだ明確に定義されていない。
敗血症の文脈におけるミネラルコルチコイド療法の正確な標的は、さらなる解明を必要とする。さらに、敗血症性ショックにおける免疫麻痺および血管反応性に関連する「炎症性」ミネラルコルチコイド作用の効果は、さらなる解明を必要とする。さらに、重篤な疾患において経口投与されたフルドロコルチゾンの薬物動態に関するさらなる調査が明らかに必要である。
The microcirculation in perioperative medicine: a narrative review
要約
微小循環は、私たちの心血管系における最小の血管のネットワークを記述します。微小循環レベルでは、酸素供給は、与えられた単一の毛細血管(毛細血管赤血球の流れ)における酸素を運ぶ赤血球の流れと、与えられた組織体積における毛細血管ネットワークの密度(毛細血管密度)によって決定される。ハンドヘルドの重要なビデオ顕微鏡は、臓器や組織の表面の毛細血管ベッドの視覚化を可能にしますが、現在は研究にのみ使用されています。測定は一般的にすべての臓器表面で可能ですが、ほとんどの場合、舌下領域で行われます。選択的手術を受ける患者では、舌下微小循環は通常無傷で機能的です。全身麻酔の誘導は、毛細血管赤血球の流れをわずかに減少させ、毛細血管密度を増加させる。選択的、さらには主要な非心臓手術の間、舌下微小循環は保存され、機能的なままです。おそらく、選択的非心臓手術は外傷を予定し、血液力学的変化は麻酔科医によってすぐに治療され、通常、微小循環が実質的に損なわれる前に大循環を回復します。さらに、手術は局所的な外傷であり、したがって、全身的ではなく、微小循環の局所的な障害を引き起こす可能性が高い。非心臓手術後に舌下微小循環が損なわれるかどうかは、進行中の研究の対象のままです。同様に、心臓手術、特に心肺バイパスが舌下微小循環を損なうかどうかは不明である。特に微小循環を標的とする治療介入の効果は、まだ解明され、テストされていない。将来の研究は、微小循環モニタリング方法をさらに改善し、地域の微小循環モニタリングが臨床の意思決定と治療にどのように情報を提供することができるかを調査することに焦点を当てるべきである。