知床岬の続縄文文化を経て、オホーツク海沿岸部の文化であったオホーツク文化とその他全道で見られた擦文文化が融合したトビニタイ文化が見られました。その後アイヌの人たちが生活するようになりました。
知床に関する現存する最古の記録は、17世紀末のシャクシャインの戦いに関係したものでした。知床・斜里からも援軍を送ったことが記録されています。1789年にはクナシリ・メナシの戦いでは、目梨郡羅臼が舞台となりました。
1807年には半島付け根の斜里で津軽藩士殉難事件が発生。1845年に初めて知床を探検した松浦武四郎は、「知床日誌」の中で、松前からやってきた商人が漁場を開いて、アイヌの人たちを酷使していたことを記録しています。幕末期には夏に知床岬にも人が住んでいたことが記されています。
知床はその後、東蝦夷地と西蝦夷地に分割された際に、知床半島を分割して区割りされました。現在のオホーツク総合振興局、根室振興局の境界線のもとになりました。明治時代になると、北見国斜里郡、根室国目梨郡になりました。
自然に関係しては、知床硫黄山が何度か大爆発を起こしています。1880年・1936年に大爆発が起きています。本格的漁業が始まったのは、羅臼では1887年にタラ・カレイ等の底漁業がスタート、シャリでは1902年にホタテ漁が開始されました。カムイワッカ川では、1936年に硫黄採掘が開始されました。