これまでパンデミックを起こした A型インフルエンザウイルスは４つ。
1918年に始まったスペインかぜのウイルスは H1N1 亜型
1956年に始まったアジアかぜのウイルスは H2N2 亜型
1967年に始まった香港かぜのウイルスは H3N2 亜型
2009年に始まった新型インフルエンザのウイルス A(H1N1)pdm09 は H1N1 亜型
亜型とは、A型インフルエンザウイルスの表面にある２種類の抗原タンパク質 HA と NA を血清型に基づいて HA は H1 ～ H18 に、NA は N1 ～ N11 に分類したもので、鳥インフルエンザウイルスには H1 ～ H16 と N1 ～ N9 の多様な組合せからなる亜型がある。
H17、H18、N10、N11 についてはコウモリを宿主とする２つの亜型（H17N10 と H18N11）のコウモリインフルエンザウイルスが見つかっているだけで、標的細胞に吸着する際のレセプターが主要組織適合抗原クラスⅡ である点が特殊で、以下の記述ではコウモリインフルエンザウイルスについては言及しない。
スペインかぜの H1N1 と A(H1N1)pdm09 の H1N1 は、亜型では同じ H1N1 だが別物。
同じ亜型の個々のウイルス（株と呼ぶ）は、それぞれが感染・増殖を繰り返してきた間に変異を蓄積しているため、抗原性は変化している。
例えば A(H1N1)pdm09 にしても、パンデミックが始まった 2009年当初から現在までに多くの変異を起こしながら抗原性が変化し続けているため、ワクチンに使用される株は毎年のように変わる。
過去４回のパンデミックのうちで最も猛威をふるったのはスペインかぜで、当時の世界人口（約１９億人）のうち５億人が感染し、死者数は（幅があるが）２千万人～５千万人と推計されている。
それだけ甚大な被害を出したのならば、スペインかぜのウイルスは高病原性（強毒型）だったのではと思う人もいるだろう。
だが、スペインかぜを含めて過去４回のパンデミックを起こした A型インフルエンザウイルスはすべて低病原性（弱毒型）。
高病原性と低病原性という区分はヒトを対象にした定義ではない。
ほとんどのインフルエンザウイルスの自然宿主は水鳥（カモ類など）で、ウイルスを保有していても発病しない低病原性だが、一部の亜型（H5 および H7、後述）のウイルスがニワトリ、ウズラ、七面鳥など過密状態で飼育されている家禽に感染すると、個体間で感染を繰り返し変異を蓄積する間に高い致死性を示すウイルス（高病原性鳥インフルエンザウイルス）に変化する場合がある。
家禽が低病原性鳥インフルエンザウイルスに感染した場合は、軽症・産卵率低下あるいは不顕性感染（無症状）で済む。
感染した鳥の死骸を分析して高病原性か低病原性かを調べる時、調べるのは HA の遺伝子の塩基配列のうち、HA タンパク質が宿主体内のプロテアーゼにより HA1 と HA2 に開裂する部分で、HA の開裂は A型インフルエンザウイルスが宿主細胞に感染するために必要。
判明した塩基配列から開裂部分のアミノ酸配列が分かり、そこに含まれる塩基性アミノ酸（アルギニン、リジン）の数と連続性が指標となる。
代表的なアミノ酸配列（アルギニンを R、リジンを K、開裂部位を↓で表す）
低病原性 PQRETR↓GLF
高病原性 PQRERRRKKR↓GLF
低病原性のアミノ酸配列を開裂するプロテアーゼは呼吸器・消化器の粘膜上皮に存在するため、低病原性ウイルスは局所感染で済む。
一方、高病原性のアミノ酸配列を開裂するプロテアーゼ（furin）は全身の細胞に存在するため、高病原性ウイルスは全身感染を起こす。
過去のパンデミックウイルスの開裂部分のアミノ酸配列は以下の通りで、すべて低病原性。
スペインかぜ 1918年 PSIQSR ↓ GLF
アジアかぜ 1956年 PQIESR ↓ GLF
香港かぜ 1967年 PEKQTR ↓ GLF
A(H1N1)pdm09 2009年 PSIQSR ↓ GLF
では、なぜ低病原性のスペインかぜウイルスがあれほどの感染者と死者を出したのか。
A型インフルエンザウイルスのゲノムは８分節（PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M、NS）のマイナス鎖 RNA からなる。
スペインかぜのウイルスの８本の RNA の塩基配列はすべて鳥インフルエンザウイルスの配列であることが明らかになり、それはスペインかぜのウイルスが鳥からヒトへ直接感染してパンデミックを起こしたことを意味する。
水鳥が多様な亜型の A型インフルエンザウイルスの自然宿主であるのに対して、ヒトに感染する亜型は限られている。
それは、感染の第１段階である細胞への吸着の仕組みにある。
HA タンパク質の HA1 部分は、標的細胞の表面にある糖鎖末端のシアル酸残基に結合する。
