シタグリプチンリン酸塩水和物 | 阿波の梟のブログ
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シタグリプチンリン酸塩水和物

シタグリプチンリン酸塩水和物（シタグリプチンリンさんえんすいわぶつ、Sitagliptin Phosphate Hydrate）は、DPP-4（ジペプチジルペプチダーゼ-4）阻害薬に分類される経口血糖降下薬です。DPP-4はインクレチンの分解に関与する酵素であり、シタグリプチンはこの酵素を阻害することによりインクレチンのレベルを上昇させます。これにより、高血糖時のインスリン分泌が増加し、血糖値が低下します。このため、シタグリプチンは2型糖尿病の治療に利用されています。GLP-1アナログ製剤であるリラグルチドと同様にインクレチン関連薬であり、スルホニルウレア剤（SUs）と比較して低血糖のリスクが低いとされています。しかし、上気道感染症や尿路感染症の副作用が約3%の患者に見られます。また、β細胞機能（HOMA-βやプロインスリン/インスリン比）が改善されることも報告されています。一般的な副作用には低血糖や下痢が含まれます。

承認状況

  • アメリカ: 2007年10月に承認。
  • ヨーロッパ: 2009年9月に承認。
  • 日本: 2009年10月に承認され、小野薬品工業から「グラクティブ」、MSD株式会社から「ジャヌビア」として発売されています。

作用機序

シタグリプチンはDPP-4の競合阻害薬です。DPP-4は食事に反応して分泌されるインクレチン（GLP-1およびGIP）を分解して失活させます。シタグリプチンがDPP-4を阻害することで、GLP-1およびGIPの失活が防がれ、これらのインスリン分泌促進効果とグルカゴン分泌抑制効果が増強されます。これにより、高すぎる血糖値が正常域に低下します。血糖値が正常域に達すると、GLP-1およびGIPの効果が薄れるため、過剰な効果（低血糖）は他の経口血糖降下薬に比べて少ないとされています。

臨床的特徴

  • HbA1c低下効果: シタグリプチンのHbA1c低下効果は偽薬対照で約0.7%であり、151名の日本人患者による偽薬対照臨床試験では1.05%の低下が報告されました。
  • 体重増加と低血糖の発現頻度: スルホニルウレア剤に比べて体重増加および低血糖の発現頻度が低い。
  • 第二選択薬: 食事療法・運動療法で効果がなく、メトホルミンで管理不十分な症例に対する第二選択薬（他剤との併用）として推奨されます。
  • 心血管イベント: TECOS試験では、シタグリプチンは偽薬と比較して心血管イベントの発生率に差が見られませんでした。

副作用

重大な副作用（添付文書に記載されているもの）:

  • アナフィラキシー反応
  • 皮膚粘膜眼症候群（スティーブンス・ジョンソン症候群）およびその他の重篤な皮膚反応
  • 低血糖: 単剤使用で1.0%、他の経口糖尿病用薬との併用時に高くなる（例：グリメピリド併用時5.3%、ピオグリタゾン併用時0.8%、メトホルミン併用時0.7%、ボグリボース併用時0.8%、ナテグリニド・ミチグリニド併用時6.5%）。
  • 肝機能障害および黄疸
  • 急性腎不全
  • 急性膵炎
  • 間質性肺炎
  • 腸閉塞
  • 横紋筋融解症
  • 血小板減少

臨床試験で観察された副作用:

  • 副作用は11.2%の患者で観察され、偽薬より発現率が高かったものとして嘔気、風邪様症状、光過敏症が含まれます。低血糖の発現率は偽薬との間に有意差は認められませんでした。

膵炎:

  • 市販後調査で、DPP-4阻害薬使用患者に膵炎（時に致死的）が報告されており、米国の添付文書には警告が記載されています。日本の添付文書にも「重大な副作用」として明記されています。しかし、DPP-4阻害薬と膵炎の因果関係は未だ完全には立証されていません。

関節痛:

  • シタグリプチンは重篤な関節痛を引き起こす可能性があります。

その他の稀な副作用:

  • 腎不全や過敏症状が稀に発生することが添付文書に記載されていますが、発生機序は解明されていません。

結論

シタグリプチンは、ライフスタイルの改善およびメトホルミンによる治療が不十分な2型糖尿病患者に対して効果的な薬です。低血糖や体重増加のリスクが少なく、他の経口血糖降下薬に比べて優れた利点を提供しますが、重大な副作用を監視することが重要です。

Sitagliptin Phosphate Hydrate is an oral hypoglycemic agent classified as a DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) inhibitor. It works by inhibiting the enzyme DPP-4, which is involved in the breakdown of incretins. By inhibiting DPP-4, sitagliptin increases the levels of incretins, which in turn enhances insulin secretion in response to high blood sugar and lowers blood glucose levels. This makes it useful for treating type 2 diabetes. Like the GLP-1 analog liraglutide, sitagliptin is an incretin-related drug and poses a lower risk of hypoglycemia compared to sulfonylureas (SUs), which are another class of oral hypoglycemic agents. However, it has been associated with side effects such as upper respiratory infections and urinary tract infections in about 3% of patients. It also improves β-cell function, as indicated by improvements in HOMA-β and the proinsulin/insulin ratio. Common side effects include hypoglycemia and diarrhea.

Approval Status

  • United States: Approved in October 2007.
  • Europe: Approved in September 2009.
  • Japan: Approved in October 2009 and marketed by Ono Pharmaceutical Co. as Glactiv and by MSD as Januvia.

Mechanism of Action

Sitagliptin is a competitive inhibitor of DPP-4. DPP-4 breaks down incretins, specifically GLP-1 and GIP, which are hormones released in response to meals. By inhibiting DPP-4, sitagliptin prevents the breakdown of GLP-1 and GIP, enhancing their effects:

  • Increased Insulin Secretion: GLP-1 and GIP enhance insulin secretion when blood glucose levels are high.
  • Decreased Glucagon Secretion: These hormones also suppress glucagon secretion, which helps lower blood glucose levels.

Once blood glucose levels return to normal, the effects of GLP-1 and GIP diminish, resulting in a lower risk of hypoglycemia compared to some other oral hypoglycemic agents.

Clinical Features

  • HbA1c Reduction: Sitagliptin reduces HbA1c levels by approximately 0.7% compared to placebo. In a clinical trial involving 151 Japanese patients, a reduction of 1.05% in HbA1c was reported.
  • Weight and Hypoglycemia: Sitagliptin is associated with less weight gain and a lower frequency of hypoglycemia compared to sulfonylureas.
  • Second-Line Therapy: Sitagliptin is recommended as a second-line therapy in patients who do not achieve adequate control with diet, exercise, and metformin alone.
  • Cardiovascular Safety: In the TECOS trial, sitagliptin showed no significant difference in cardiovascular event rates compared to placebo.

Side Effects

Major Side Effects (as listed in the package insert):

  • Anaphylactic Reactions
  • Stevens-Johnson Syndrome and other severe skin reactions
  • Hypoglycemia: 1.0% (increased to 5.3% with glimepiride, 0.8% with pioglitazone, 0.7% with metformin, 0.8% with voglibose, and 6.5% with nateglinide/miglitol)
  • Liver Dysfunction and Jaundice
  • Acute Renal Failure
  • Acute Pancreatitis
  • Interstitial Pneumonia
  • Intestinal Obstruction
  • Rhabdomyolysis
  • Thrombocytopenia

Observed in Clinical Trials:

  • Side effects were noted in 11.2% of patients, with nausea, cold-like symptoms, and photosensitivity being more frequent compared to placebo. No significant difference in hypoglycemia rates between sitagliptin and placebo was observed.

Pancreatitis:

  • Post-marketing surveillance has reported cases of pancreatitis, sometimes fatal. While the relationship between DPP-4 inhibitors and pancreatitis remains inconclusive, it is listed as a major side effect in the package insert.

Joint Pain:

  • Sitagliptin may cause severe joint pain.

Other Rare Side Effects:

  • Kidney failure and hypersensitivity reactions have been reported, although the mechanisms are not well understood.

Conclusion

Sitagliptin is an effective medication for managing type 2 diabetes, especially for patients who cannot achieve adequate glycemic control with lifestyle modifications and metformin alone. It offers advantages such as a lower risk of hypoglycemia and weight gain compared to some other oral diabetes medications. However, it is important to monitor for serious side effects, including pancreatitis, severe skin reactions, and joint pain.