1388:[ガン治療]「脳へ転移」した「ガン」を治療する方法とは(金沢大研究)

■ [ガン治療]「脳へ転移」した「ガン」を治療する方法とは(金沢大研究)

ガンは転移することがありますが、特に肺がんは脳へ転移することが多いです。金沢大学の研究グループが、肺がんが脳へ転移するメカニズムを解明し、治療法などの開発につながる成果を発表しました。

●脳へ転移することが多い肺がん

肺がんは診断時に脳への転移が見つかることが多く、脳へ転移したケースの約半数が肺がんと考えられています（※1）。また、肺がん以外では、前立腺がん、乳がん、腎臓がん、黒色腫（メラノーマ）などが脳へ転移することが多く、ガンの治療法が進化発達し、生存期間が長くなるにつれて脳転移の発生率が増加しています。

ガンが脳へ転移すると、認知、生活の質（QOL）などに悪影響をおよぼし、生存率の急激な低下を引き起こします。化学療法に使われる抗がん剤は血液脳関門を通過しにくいため、脳へ転移したガンに対しては外科的な手術や放射線治療が行われることが多いですが、これらの治療には手術の困難さや副作用などの危険性があり、患者に大きな負担を強いります（※2）。

しかし、なぜ肺がんが脳へ転移しやすいのか、そのメカニズムについてはまだよくわかっていませんでした。そうした状況で、金沢大学がん進展制御研究所の石橋公二朗助教、平田英周准教授、金沢大学医薬保健研究域医学系/金沢大学附属病院脳神経外科の中田光俊教授、金沢大学医薬保健研究域医学系/金沢大学附属病院呼吸器内科の矢野聖二教授らを中心とする共同研究グループは、肺がんが脳に転移するために必要なタンパク質を同定し、脳転移のメカニズムを解明することに成功、その成果を学術誌で発表しました（※3）。

なぜ、脳転移のメカニズムを知ることが難しかったのかというと、研究に使用するグリア細胞（脳を構成する細胞、※4）の特に免疫細胞であるミクログリアを安定的に培養する技術に限界があり、ガン細胞とグリア細胞の間でどのようなやり取りが行われ、どのような物質が転移に関与するのかを調べにくかったからだといいます。

●肺がん細胞はどうやって増殖するのか

脳には白血球が入らないため、グリア細胞の一種であるミクログリアが脳内での免疫機能の役割を担っています（※5）。同研究グループは、MGS（Mixed-glial culture on/in soft-substrate）法というグリア細胞の培養法を開発、ガン細胞とグリア細胞との相互作用を長期間（数ヶ月以上）、安定して解析することができるようにしました。MGS法とは、極めて柔らかい培地でグリア細胞を培養する方法だといいます。

この手法を用いることで、ガン細胞を死滅させ、腫瘍細胞に対する強い食作用（貪食能）を持つミクログリアが脳内にあること、脳転移したガンに対し、このミクログリアの制御が重要だということがわかりました。

また、脳転移したガン細胞は、このミクログリアによるガン細胞の細胞死（ネクローシス）誘導を回避するシステム（チェックポイント）を持ち、この攻撃回避はグリア細胞の一種であるアストロサイト（突起を伸ばして網目状に脳を支えている細胞）を利用していることもわかったといいます。

そして同研究グループは、肺がんのガン細胞が脳へ転移する際に重要な役割を担うタンパク質（mGluR1）を同定しました。このタンパク質（mGluR1）は、シナプス伝達に関係していることがわかっていましたが、本来、肺がん細胞がこのタンパク質を作り出すことはありません。

しかし、脳へ転移した肺がん細胞は、アストロサイトと相互作用することでこのタンパク質（mGluR1）を作り出せるようになります。アストロサイトから分泌される物質（Wnt-5a）によって、肺がん細胞がこのタンパク質（mGluR1）を作り出すのだといいます。

そして、肺がん細胞は、このタンパク質（mGluR1）を利用し、このタンパク質（mGluR1）が細胞の増殖に重要な役割を果たす受容体（EGFR、上皮成長因子受容体）と脳内の神経伝達物質（グルタミン酸）を介して結合、活性化させることで肺がん細胞は脳の中で増えていくことができるようになることがわかりました。

さらに、オシメルチニブという分子標的薬は、この受容体（EGFR）を阻害し、肺がん細胞の増殖を抑制できる有効な治療薬ですが、治療中に耐性ができてしまい、治療ができなくなることがあります。同研究グループは、このタンパク質（mGluR1）を阻害することで、オシメルチニブが有効に作用するようになることも明らかにしたといいます。

また、このタンパク質（mGluR1）を阻害すると脳の神経伝達などに悪影響をおよぼす危険性が考えられますが、同研究グループは肺がん細胞の生存や増殖にはこのタンパク質（mGluR1）と受容体EGFRの関係だけが影響し、脳への悪影響はなかったとしています。

肺がん以外の乳がん、黒色腫（メラノーマ）、腎臓がんなどにも脳への転移に同じようなメカニズムがあり、同研究グループは今後、脳へ転移したガン全般の治療に役立つことのできる治療法の開発につなげていきたいとしています。

※1：Daniel N. Cagney, et al., "Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study" Neuro-Oncology, Vol.19, Issue11, 1511-1521, 30, May, 2017
※2-1：Peter E. Fecci, et al., "The Evolving Modern Management of Brain Metastasis" CLINICAL CANCER RESEARCH, Vol.25, Issue22, 15, November, 2019
※2-2：John H. Suh, et al., "Current approaches to the management of brain metastases" nature reviews clinical oncology, 17, 279-299, 20, February, 2020
※3：Kojiro Ishibashi, et al., "Astrocyte-induced mGluR1 activates human lung cancer brain metastasis via glutamate-dependent stabilization of EGFR" Development Cell, doi.org/10.1016/j.devcel.2024.01.010, 2, February, 2024
※4：グリア細胞：神経細胞（ニューロン）の活動を支える細胞。脳への栄養供給や廃棄物の処理、神経細胞の保護や修復などを行っている。
※5：Wolfgang J. Streit, Carol A. Kincaid-Colton, "The Brain's Immune System" Scientific American, Vol.273, No.5, November, 1995