1330:[ガン治療]人類の希望…9割のガンに効果があるという「光免疫療法」の真価とは

■ [ガン治療]人類の希望…9割のガンに効果があるという「光免疫療法」の真価とは

●「物理的にガン細胞を壊す」「再発しても免疫細胞がいち早く反応」

2021年の厚生労働省の統計によりますと、日本人の年間170万人がガンになり、そのうち70万人が治療法がないなどの理由で「ガン難民」になると言われています。しかし、医師の小林久隆氏が発見した「光免疫療法」は9割のガンに効くといいます。そのメカニズムとは？

『がんの消滅：天才医師が挑む光免疫療法』 (芹澤健介[著]／小林久隆[医療監修]、新潮新書)より、一部抜粋、再構成してお届けします。

●なぜ「9割のガンをカバーする」ことが可能なのか？

なぜ光免疫療法は「9割のガンをカバーする」ことが可能になるのか、その答えがこの抗体にあるからです。

「光免疫療法は理論的に、それぞれのガン抗原に適合する抗体があれば必ず効果が出る治療法です。最初に認可された薬の抗体はセツキシマブで、EGFRをターゲットにしています。でもIR700と結合する抗体を変えてやれば、別のガン細胞を狙うことができます。ガン治療の分子標的薬としてFDA（米食品医薬品局）に認可されている抗体はすでに35種類以上あります。認可されていないものも含めれば、それこそ星の数ほどある」（米国国立衛生研究所・小林久隆主任研究員）

これら抗体は分子標的薬として使う場合、ガン細胞の働きを抑える役割を担うためには、ほぼすべてのターゲットにフタをしなければならないので大量に投与する必要があります。

しかし光免疫療法で使う場合はIR700が直接的に攻撃するため、使用量も圧倒的に少なくてすむといいます。使用量が少なければ、当然、医療費も安価ですみます。

「使用量は分子標的薬として使う時の約10分の1以下まで抑えることができます。もともと抗体の副作用というのは少ないのですが、量が少なければ副作用もさらに抑えられます」

2023年現在、光免疫療法はアキャルックスと名づけられたIR700とセツキシマブの複合体を使って一部の頭頸部がんに対応していますが、それはEGFRが最もポピュラーなガン抗原だからです。全ガンの2割強に発現するEGFRは、乳がんのおよそ2割を占め、特に悪性度が高い「トリプルネガティブ」というタイプでも多く発現しています。

「IR700と、例えばトラスツズマブを結合すれば、HER2陽性型の乳がんや大腸がんなどにも対応できるようになるわけです」

光免疫療法の特徴は、この拡張性の高さなのです。実際、すでにマウス実験ではこのIR700＋トラスツズマブの複合体がHER2陽性型の乳がんに効果的であるといいます。

「僕が光免疫療法が8割、9割の大部分のガン種に対応できるはずだと考えている論拠はここにあります。ほとんどのガン細胞には目印となる特異なガン抗原があって、対応する抗体もすでに見つかっています。たとえば胆管がんなら多くにCEAという抗原が過剰発現していますから、IR700とCEA抗体を合成してやれば胆管がんにも効くはずです」

ほとんどのガン抗原に対応する抗体がすでに市販化されていることが重要だと小林氏は言います。

「まずはそこにあるものを使いましょう、ということです。市販されている抗体を使った方が開発スピードも間違いなく速い。それに安い。そう考えるのが自然です。やっつけたいガン細胞の抗原に合致する抗体があれば、あとはIR700とくっつけてやればいい。そうすれば光免疫療法は作用するはずですから」

光免疫療法が「発見」される前、2009年5月に小林氏らは、4種類のガンを同時に光らせるマウス実験を成功させています。この実験結果は、IR700とさまざまな抗体を合成してやれば、それぞれのガン種にIR700を届けてやれることを示しています。

「肺がん、乳がん、大腸がん、甲状腺がんを同時に発症させたマウスを準備して、それぞれのガン抗原に対応する別々の抗体と色素を結合させてマウスに注射しました。そうすると、狙った通り、それぞれのガン細胞が別々の色に光って、ガンの種類を色で仕分けることができました」

2020年2月には名古屋大学の研究グループが、小細胞肺がんに特異的に発現するDLL3という抗原に対応する抗体とIR700を合成、細胞実験でガンを消すことに成功しています。

「抗体医薬は今後も大いに発展していく分野だと思います」と小林氏は言います。

「実際、世界中の製薬会社がこぞって新しい抗体の開発に力をいれています。現在、アキャルックスにはセツキシマブを使っていますが、近い将来、さらにいい次世代型の抗体が開発される可能性もある。その時は新しい抗体と取り替えて新薬を設計してやればいい。光免疫療法はそういう設計の変更も容易です」

●光免疫療法の真価

先に光免疫療法のメカニズムは「実にシンプルである」と書きました。「ガン細胞だけを狙い、物理的に、『壊す』のだ。ガン細胞と特異的に結合したIR700が、近赤外線を当てられると化学反応を起こし、ガン細胞を破壊する。これだけだ」と…。

今ではこのロジックがご理解いただけるはずです。

しかし、確かにメカニズムは「これだけ」なのですが、実は光免疫療法の効果は「これだけ」ではありません。続きがあります。

光免疫療法は、狙ったガン細胞を物理的に破壊すると同時に、ガンに対する免疫力を上げる、いわば「二階建て」の治療法なのです。小林氏は言います。

「ガン細胞が壊れるまでが光免疫療法の前段階の働きですね。ここから先は患者さんの免疫の働きで、ガン細胞が死んだという情報が免疫システムに伝わると、周辺の免疫細胞が活性化して、ガンに対してさらなる攻撃を始めるのです」

これまでの三大療法、外科手術や放射線治療や化学療法はガン細胞を減らすことはできましたが免疫細胞を増やすどころか減らすことしかできませんでした。

「第四の治療法」であるガン免疫療法は免疫は活性化できても、直接ガン細胞を減らせるわけではありません。ところが光免疫療法ではガン細胞を減らし、免疫を活性化します。これが光免疫療法の真価だと言ってもいいかもしれません。

「従来の方法は、いわば矛と盾のどちらかしかなかったわけです。そうした意味で、矛と盾を両方備えた光免疫療法は、まったく別種の治療法なのだということが伝わるといいなと思っています。ガンの治療というのは、ある意味、戦争と同じかもしれません。敵であるガン細胞を減らして、味方である免疫細胞を増やしてやればいい。でも、そんな簡単なことが、今までの治療法ではできなかった」

高校生物基礎の復習をしておくと、免疫とは自分の体内から異質なものを排除し、体を一定の状態に保つ機能のことです。体温なり血糖値なり、体の内部環境をある状態に保とうとする傾向を恒常性とかホメオスタシスと呼びますが、免疫は免疫細胞をはじめ、体のさまざまな機能を使って病原菌やウイルスといった異物を排除することで恒常性を保とうとします。

例えば異物が体内に侵入してきた時に抗体を産生し、異物を無力化するなどです。この免疫を司るシステムを免疫系といいます。では、光免疫療法はなぜ免疫系を活性化することができるのでしょうか。小林氏は言います。

「IR700と結びついたガン細胞は近赤外線を当てると、ちょうど焼き餅のように膨らんでポンと割れて壊死します。実験の観察を続けるうちに、これは一般的な細胞の死に方ではなく、少し特殊な壊れ方であることがわかってきました。ガン細胞を追撃する免疫細胞にとっても非常に望ましい壊れ方だったのです」

●多くのガン細胞は、アポトーシスがうまく機能せず、無限に増え続けてしまう

〝望ましい壊れ方〟とはどういうことなのでしょうか。

「光免疫療法でのガン細胞の壊れ方というのは、細胞膜が破れるだけの極めて単純、物理的な壊れ方です。ガン細胞の組織を包み込んでいる薄い膜が破れるだけなので、その内側の構成分子にはいっさい傷はつかないんですね。ここが重要なポイントなんですが、この壊れ方は〈アポトーシス〉ではありませんし、一般的な〈ネクローシス〉に近いが少し様子が違う」

アポトーシスとネクローシスは生物学用語でいずれも細胞死を表します。ただしアポトーシスは〈プログラムされた細胞死〉と言われる細胞本来の寿命による自然死を指し、ネクローシスは〈制御されない細胞死〉と定義されます。前者が「自然死」「衰弱死」だとすれば後者は「事故死」「変死」です。細胞にはあらかじめ決められた寿命があります。

「腸壁の細胞のようにわずか2、3日しか寿命のない細胞もあれば、免疫の記憶に関わるメモリー細胞のように数十年から100年にもわたって生きるものもあります」

細胞の寿命はさまざまですが、すべての多細胞生物は古い細胞と新しい細胞を入れ替える「新陳代謝」を繰り返しています。正常細胞はあらかじめプログラムされた通り、一定の時間が経つと自然と死ぬように設計されており、おかげで新陳代謝が進みます。

「この細胞の自然死、アポトーシスがうまく機能しないと細胞は無限に増え続けることになります。多くのガン細胞がそうですね。基本的にはアポトーシスを起こしにくく、無限に増殖する。ごく稀にアポトーシスを誘発して死ぬものもありますが、その場合はミイラのようにだんだんと萎んでいくだけです」

〈事故的細胞死〉とも言われるネクローシスは何らかの外的要因で細胞が突然死することです。

「怪我や外科手術で細胞が割れたり、切れたり、やけどで熱変性をしたり、放射線で中身もろとも焼かれてしまったり、といった細胞の死に方はネクローシスに当たりますが、そうした場合、細胞の中身も何らかの傷を負うことが多い」

光免疫療法のガン細胞の壊れ方もこのネクローシスの一種ではありますが、少々違います。細胞膜が壊れただけで、核や細胞質といった中身がきれいに残っています。熱変性も起こしていなければ化学物質の影響もありません。こうした〈免疫原性細胞死〉がピュアな形で一斉に起こるという特殊な死に方になります。

「大量のガン細胞が短時間に一斉に免疫原性細胞死を起こし、その中身がぶちまけられると、次の瞬間、その周辺にいる免疫細胞たちが壊れたガン細胞の中身をぱくぱくと食べはじめます。さまざまな免疫細胞たちがガン細胞の情報を次々に取り込んで一斉に消化・分解していくのです」

これが〝望ましい壊れ方〟なのです。

●「捕え損ね」のガン細胞を、患者本人の免疫が探し出して倒してくれる

「言い換えれば、いっせいに細胞膜が破けることでガン細胞の全情報が周囲に大量に放出されるんです。無傷で、フレッシュな状態で」

まず情報収集の役割を果たす免疫細胞たちがガン細胞の内容物を自身に取り込み、攻撃すべきガンのさまざまな抗原情報を収集する。次にその情報を攻撃する免疫細胞に伝えます。

「抗原提示と言うのですが、これで倒すべき異物であるガン細胞の抗原情報が周囲に伝わります。すぐ近くでこんなガン細胞が死んだぞ、犯人の仲間がうろうろしているようだ、急いで捕まえろ！という感じで免疫システムが起動するのです」

ガン治療の厄介なところは、外科手術なら取り残しがあったり、抗がん剤や放射線でもすべてを倒しきれなかったり、微小なガン細胞が原発組織以外にも飛び散っていたりすることです。しかし光免疫療法で治療した場合、そうした「捕え損ね」のガン細胞を、患者本人の免疫が探し出して倒してくれるというのです。

この時、壊れたガン細胞の中身が無傷でフレッシュでしかも大量であればあるほど、「指名手配犯」であるガン細胞の〝顔つき〟や身元情報も正確に伝わるのだといいます。

「それまでは正常細胞との区別があいまいだったガン細胞についても、よりハッキリとコイツが敵だと認識することができ、さらなる波状攻撃を加えることが可能になります。免疫学では〈プライミング〉と呼んでいますが、どのガン細胞を攻撃対象にするのか、攻撃役の免疫細胞に学習させているわけですね。そして、特定のガン細胞が認知されると、そのガン細胞を攻撃するのに適した良質な免疫細胞の数が急激に増えていきます」

そのため免疫原性細胞死であることが重要なのです。

「細胞がしわしわと萎んで死んでいくだけではダメなんですね」

免疫原性細胞死の利用を試みたガンの治療法は以前からありました。しかし多くの場合、ガン細胞の壊れ方がきれいではなく、中身に傷がついてしまったり、熱で変性してしまったりしていました。あるいは、ガン細胞だけが死ぬのではなく、周囲の正常細胞や免疫細胞までが死んでしまっていました。この「ガン細胞の免疫原性細胞死をきっかけに免疫システムを起動させる」というアプローチを初めて成功させたのが光免疫療法なのです。

なぜ光免疫療法という名前に「免疫」の2文字が入っているのか…。

それは、ガンに対する患者自身の免疫の力を引き出すからです。

「まだマウス実験の段階にはなりますが、光免疫療法は同種のガンに対するワクチンの効果があることが確認されています。光免疫療法で治療したガンが再発した場合、免疫細胞がいち早く反応してガン細胞に攻撃を加えることができるのです」

3年以上をかけて作った特殊なマウスモデルを使った実験は次のようなものです。

「一度植えたガンをまず光免疫療法で治します。そのマウスにもう一度、ガンの腫瘍を打ち込むのですね。ガン細胞を数百万個の単位で移植するのですが、どれだけ移植してもマウスにはガンが根付かない。ガンが再発しないのです」

さらに小林は、この免疫原性細胞死がもたらす以外の免疫活性を高める方法も編み出しています。制御性T細胞へのピンポイント攻撃です。

●免疫はガンを殺せるか

制御性T細胞の話に入る前に、私たち一般人が抱いている疑問を解消しておきましょう。つまり、人間が本来持つ免疫系が活動するだけで、ガンを抑えることはできるものなのかということです。小林氏が解説します。

「後天性免疫不全症候群（AIDS）、いわゆるエイズの患者さんが高い割合でガンにかかりやすいというデータがあります」

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染した患者の多くが血管性の腫瘍である「カポジ肉腫」やリンパ球がガン化する「悪性リンパ腫」に罹患します。

「免疫不全の人が高い確率でガンになるというのは、逆に考えると、免疫システムが健全に働いている場合、それだけでガンの発生を押さえ込んでいるということです。ですから、ガン治療の最適解としては、これまでの三大療法のようにガン細胞を攻撃するだけではなく、体中の免疫を適切に活性化させてやることが必要なんです」

ガン細胞は健康な人間であっても一日に5000個ほど発生しているといいます。ガン細胞が生まれる原因のひとつは細胞分裂の際の遺伝子情報のコピーミスです。膨大な数のミスが生じているようにも思えますが、人間の体を構成する細胞の数は60兆個とも言われています。60兆のうちの5000個と考えればさほどの割合ではありません。

ともあれそうやって発生したガン細胞を日々、退治しているのが私たちの体の免疫機能なのです。これを「ガン免疫監視説」といいます。1950年代に「近代免疫学の始祖」と言われるフランク・バーネット（1899～1975）が唱えた説です。小林氏は言います。

「ガン免疫監視説は理論としては非常に古いものですが、僕も基本的には同じ考えです。防御システムとしての免疫がほどよく活性化してガンを押さえ込める状況になっていれば、たとえ毎日ガン細胞が生まれたとしてもなかなか増殖できないはずなんです」

「第四の治療法」である「ガン免疫療法」も同じ考えに則っています。

京都大学の本庶佑特別教授と米国テキサス大学のジェームズ・アリソン博士はそれぞれ「オプジーボ」「ヤーボイ」という免疫チェックポイント阻害薬の生成に貢献し、2018年、ノーベル医学・生理学賞を共同で受賞しました。選考にあたったスウェーデンのカロリンスカ研究所はこう発表しています。

「本庶氏とアリソン氏は、私たちの体に備わった免疫細胞を利用して、あらゆるタイプの腫瘍の治療に応用できる新しい治療法を開発した。ガンとの戦いに新しい道を切り開いた画期的な発見である」

ノーベル賞授賞式の晩餐会のスピーチで本庶は次のように語っています。

「われわれの発見は始まりにすぎず、ガン免疫療法は感染症の治療薬となったペニシリンと同じように医療を根本的に変えるものだ」

オプジーボは日本では2008年に治験がスタート、12年に提出した第Ⅰ相試験結果の論文では、「末期がん患者の20ないし30％に有効」「269名の末期がん患者に実施して、完全寛解、有効例が非小細胞性肺がん、メラノーマ、または腎細胞がんに認められた」と報告されました。14年、「悪性黒色腫（メラノーマ）」に適応する治療薬として厚生労働省の承認を受け、翌15年には「切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）」への適応拡大が認められました。現在はこの他、腎細胞がん、頭頸部がん、胃がん、ホジキンリンパ腫などにも保険適用となっています。

しかしこの免疫チェックポイント阻害薬も完璧とは言えませんでした。小野薬品工業の公式サイトによれば、肝機能異常や脳機能障害、甲状腺不全に陥る患者も一定数おり、14年から20年1月までの約6年間で127人が死亡したとしています。小林氏は言います。

「人体というのはとても複雑にできていて、免疫の作用が強ければそれでオーケーという単純なものではないんです。時には免疫が効きすぎて、マイナスに作用してしまうこともあるんですね」

「アレルギー」というのは過剰な免疫反応が原因のひとつです。「自己免疫疾患」もまた免疫が正常に機能しなくなることで自分の体を自分で攻撃してしまう病気です。花粉症やアトピー、円形脱毛症も自己免疫疾患が原因となることがあり、例えば円形脱毛症は毛根の細胞が異物と認定されて免疫細胞に攻撃されてしまうことで起こります。

免疫が正常に働かないために引き起こされる病気には「悪性関節リウマチ」や「全身性エリテマトーデス（SLE）」など難病指定されているものもあります。

新型コロナウイルス流行の際も話題になった〈サイトカインストーム〉という症状は免疫が暴走することで起こりますが、多臓器不全を引き起こして死に到ることもあり、この現象はガン免疫療法として認可されている免疫チェックポイント阻害薬やCAR-T療法でも報告されています。

免疫はガンを殺せる！！しかし、自身を傷つけ、殺してしまうこともありうるのです。