論文No4355
Long-term outcomes from pembrolizumab monotherapy in patients with advanced NSCLC, PD-L1 expression ≥ 50 %, and poor performance status: Transformer-based AI to characterize prognostic complexity
Alessio Cortellini,Edoardo Garbo,Giulia La Cava,...Paolo Soda,Camillo Maria Caruso,Valerio Guarrasi
LUNG CANCER, Volume 209, 108799, November 2025.
背景
進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者における一次治療としての単剤免疫療法（single agent immunotherapy）の使用と、ECOG PS 2 の患者に関する議論は続いています。この虚弱な集団は、主要な臨床試験から大部分が除外されてきたためです。しかし、リアルワールドのエビデンスは、全生存期間の中央値は不良であるものの、これらの患者の一部が長期的な恩恵を得る可能性があることを示唆しています。
方法
私たちは、5年超の追跡期間を持つグローバルなリアルワールドデータセットであるPembro-Real 5Yレジストリのデータを分析しました。本コホートには、臨床試験外で一次治療としてペムブロリズマブ（pembrolizumab）の投与を受けた、進行NSCLCかつPD-L1 TPS ≧50 % の患者が含まれています。生存率に関連する記述的な特性を特定するために、単変量解析（Univariable analyses）を実施しました。長期的な予後予測の複雑さに対処するため、Elastic Net回帰とトランスフォーマーベースのAIモデル（NAIM）を統合しました。Elastic Netモデルは、多重共線性を軽減し、関連する予後因子を選択するために用いられ、一方、NAIMは、変数間の非線形で時間依存的な相互作用を探るために使用されました。エンドポイントには、全生存期間（OS）と5年生存率を含めました。
結果
全1,050人の患者のうち、ECOG PS 2の患者161人が含まれ、中央値OSは5.4ヶ月（95％信頼区間：3.8–7.8）、5年生存率は13.0％（95％信頼区間：8.1–19.9）を示しました。
単変量解析では、欠損データにより大きく制限されたTMB、KRAS、およびBRAFステータスを除き、単一のベースライン変数が5年生存率を強く予測するものではないことが示されました。
Elastic Netは、5年生存率の有意な予測因子として、高TMB（不安定な信頼区間を伴う）とKRAS変異の2つのみを特定しました。
NAIMは動的な視点を提供し、骨転移とベースラインのコルチコステロイド使用が早期死亡の強力な予測因子であることを確認しました。
一方、BMIの増加や全身の健康指標/宿主因子（例：高血圧や脂質異常症）は、長期生存者において重要性が増しました。
しかし、NAIMは訓練から検証にかけてパフォーマンスの著しい低下を示し、過学習と、ベースラインの静的変数を用いた長期アウトカムのモデリングの難しさが示唆されました。
結論
全体的な予後は不良であるにもかかわらず、ECOG PS 2の患者の一部はペムブロリズマブ単剤療法で長期生存を達成しており、パフォーマンスステータスのみで全ての症例において治療を除外すべきではないことを示しています。
本分析は、この異質な集団における長期的な恩恵を予測する上での、従来の統計的手法とAI駆動型モデルの限界を浮き彫りにしています。今後の取り組みは、短期的な期待を超える免疫療法から恩恵を受ける可能性のある患者をより適切に特定するために、ハイブリッドなモデリング戦略の改良と前向き検証の組み込みに焦点を当てるべきです。
Background
The use of first-line single agent immunotherapy in patients with advanced NSCLC and ECOG PS ≥ 2 remains controversial, as this frail population has been largely excluded from pivotal clinical trials. Real-world evidence suggests that although median survival is poor, a subset of these patients may achieve long-term benefit.
Methods
We analyzed data from the Pembro-Real 5Y registry, a global real-world dataset with > 5 years follow-up. The cohort included patients with advanced NSCLC, PD-L1 TPS ≥ 50 %, treated with first line pembrolizumab outside of clinical trials. Univariable analyses were conducted to identify descriptive characteristics associated with survival. To address the complexity of long-term outcome prediction, we integrated Elastic Net regression and a transformer-based AI model (NAIM). The Elastic Net model was employed to mitigate collinearity and select relevant prognostic factors, while NAIM was used to explore non-linear, time-dependent interactions between variables. Endpoints included overall survival (OS) and 5-year survival rates.
Results
Out of 1050 patients, 161 patients with ECOG PS ≥ 2 were included, showing a median OS of 5.4 months (95 % CI: 3.8–7.8), and a 5-year survival rate of 13.0 % (95 % CI: 8.1–19.9). Univariable analysis indicated that no single baseline variable was strongly predictive of 5-year survival, except for TMB, KRAS, and BRAF status, which were significantly limited by missingness. Elastic Net identified only two significant predictors of 5-year survival: high TMB (with unstable confidence intervals) and KRAS mutation. NAIM provided a dynamic perspective, confirming that bone metastases and baseline corticosteroid use were strong predictors of early mortality, whereas BMI increase and systemic health markers/host factors (e.g., hypertension and dyslipidemia) gained importance in long-term survivors. However, NAIM exhibited a notable performance drop from training to validation suggesting overfitting and the challenge of modeling long-term outcomes using baseline static variables.
Conclusions
Despite the overall poor prognosis, a subset of patients with ECOG PS ≥ 2 achieves long-term survival with pembrolizumab monotherapy, indicating that performance status alone should not preclude treatment in all cases. Our analysis highlights the limitations of traditional statistical approaches and AI-driven models in predicting long-term benefit in this heterogeneous population. Future efforts should focus on refining hybrid modeling strategies and incorporating prospective validation to better identify those who may benefit from immunotherapy beyond short-term expectations.