論文No4241
Clinicopathologic characteristics, co-mutation landscape, and survival outcomes of KRAS-G12D mutant lung adenocarcinoma in comparison to KRAS-G12C and EGFR-mutated subtypes
Hanie Abolfathi,Manal Kordahi,Victoria Saavedra Armero,...Fabien Claude Lamaze,Yohan Bossé,Philippe Joubert
LUNG CANCER, Volume 205, 108596, July 2025.
和訳
KRASG12D特異的阻害剤の臨床開発が進む中、我々はKRASG12D変異腫瘍の臨床病理学的特徴を調査することを目的とした。大規模なフランス系カナダ人コホートから外科的に切除された1,225の肺腺癌（LUAD）を分析した。
腫瘍は、KRASG12D（n=82）、KRASG12C（n=311）、KRASnon-G12C/G12D（n=324）、EGFR変異（n=175）、および野生型（WT）（n=333）の5つの相互排他的な分子グループに分類された。
臨床病理学的特徴、生存転帰、および共変異プロファイルをグループ間で比較した。
KRASG12D腫瘍は、EGFR変異腫瘍や他のグループと比較して、浸潤性粘液腺癌（IMA）の頻度が最も高く（17.1%、p<0.00001）、気腔内進展（STAS、p=0.0001）、リンパ管侵襲（LVI、p<0.00001）、および進行期での発症が多かった（p=0.0031）。
TP53はすべてのサブグループで最も頻繁に共変異していた遺伝子であったが、KRASG12D腫瘍（47.8%）ではKRASG12C（68.1%）やEGFR変異腫瘍（83.0%）と比較して有意に頻度が低かった（p=0.041）。
KRASG12Dは、BRAF（8.7%）やGNAS（4.3%）を含む、より広範囲の低頻度な共変異スペクトラムも示した。
層別化されていないコホートでは、KRASG12DおよびKRASG12C変異は、EGFR変異腫瘍と比較して、全生存期間（OS）および無再発生存期間（RFS）が有意に悪いことと関連していた。
多変量Coxモデルでは、EGFRと比較して、KRASG12Dは独立してOSの悪化（HR = 1.778, 95% CI: 1.418–2.186, p=0.021）およびRFSの悪化（HR = 1.665, 95% CI: 1.267–2.193, p=0.045）と関連し続けた。
これらの関連は、特にステージIの疾患で顕著であった。
この研究は、KRASG12Dが臨床的および病理学的に特徴的な肺腺癌のサブタイプであり、より攻撃的な組織学的特徴、独自の共変異プロファイル、およびEGFR変異腫瘍と比較して独立して悪い生存転帰によって特徴づけられることを特定した。これらの発見は、肺腺癌のより洗練された分子分類の必要性を支持し、特に早期疾患におけるリスク層別化と臨床管理において、KRASG12D変異の予後における重要性を強調するものである。
要約
本研究は、KRASG12D変異を持つ肺腺癌（LUAD）の臨床病理学的特徴を、他の遺伝子変異（KRASG12C、KRASnon-G12C/G12D、EGFR）を持つLUADと比較したものです。
1,225の外科的切除標本を解析した結果、KRASG12D変異を持つ腫瘍は、他のタイプと比較して、より悪性度の高い病理学的特徴（浸潤性粘液腺癌、気腔内進展、リンパ管侵襲）や進行した病期での発見が多いことが明らかになりました。
また、遺伝子変異のプロファイルも異なっており、TP53との共変異はEGFRやKRASG12C変異腫瘍よりも有意に少なく、BRAFやGNASなどの低頻度な共変異がより多く見られました。
生存分析では、KRASG12D変異は、EGFR変異と比較して独立して予後不良（全生存期間および無再発生存期間が短い）と関連していることが示され、この傾向は特に早期のステージIの患者で顕著でした。
結論として、KRASG12D変異は、独自の臨床・病理学的特徴と予後不良を伴う肺腺癌の独立したサブタイプであり、この知見が今後のより精緻な分子分類や治療戦略の策定に役立つことが強調されています。
Take Home Message（持ち帰りメッセージ）
KRASG12D変異を持つ肺腺癌は、他の一般的な肺腺癌とは異なる、より攻撃的な特徴と悪い予後を持つ独立したサブタイプである。特に、早期のステージでも予後不良を示すため、KRASG12D変異の有無は、リスク評価と治療計画を立てる上で非常に重要である。
Abstract
Given the ongoing clinical development of KRASG12D specific inhibitors, we aimed to explore the clinicopathologic characteristics of KRASG12D mutant tumors. We analyzed 1,225 surgically resected LUAD from a large cohort of a French-Canadian cohort. Tumors were classified into five mutually exclusive molecular groups: KRASG12D (n = 82), KRASG12C (n = 311), KRASnon-G12C/G12D (n = 324), EGFR-mutant (n = 175), and WT (n = 333). Clinicopathological features, survival outcomes, and co-mutational profiles were compared across groups. KRASG12D tumors had the highest frequency of invasive mucinous adenocarcinoma (IMA) (17.1 %, p < 0.00001), spread through air spaces (STAS, p = 0.0001), lymphovascular invasion (LVI, p < 0.00001), and presentation at advanced stages compared to EGFR-mutant and other groups (p = 0.0031). TP53 was the most frequently co-mutated gene across all subgroups; however, it was significantly less frequent in KRASG12D tumors (47.8 %) compared to KRASG12C (68.1 %) and EGFR-mutant tumors (83.0 %) (p = 0.041). KRASG12D also exhibited a broader spectrum of low-frequency co-mutations, including BRAF (8.7 %) and GNAS (4.3 %). In the unstratified cohort, both KRASG12D and KRASG12C mutations were associated with significantly worse overall survival (OS) and recurrence-free survival (RFS) compared to EGFR-mutant tumors. In multivariable Cox models, KRASG12D remained independently associated with poorer OS (HR = 1.778, 95 % CI: 1.418–2.186, p = 0.021) and RFS (HR = 1.665, 95 % CI: 1.267–2.193, p = 0.045) when compared to EGFR. These associations were particularly evident in stage I disease. This study identifies KRASG12D as a clinically and pathologically distinct LUAD subtype, characterized by more aggressive histologic features, a unique co-mutation profile, and independently poorer survival outcomes compared to EGFR-mutant tumors. These findings support the need for refined molecular classification of LUAD and underscore the prognostic importance of KRASG12D mutations in risk stratification and clinical management, particularly in early-stage disease.