論文No3866
EGFR-mutant NSCLC may remodel TME from non-inflamed to inflamed through acquiring resistance to EGFR-TKI treatment
Qianqian Chen,Liliang Xia,Jingze Wang,...Ying Wang,Guanshan Zhu,Shun Lu
LUNG CANCER, VOLUME 192, 107815, JUNE 2024.
＜背景＞
EGFR-TKIは、EGFR変異を有する進行NSCLCに対する標準的な第一選択療法である。
しかしながら、EGFR-TKIに対する耐性は、ほぼ全ての患者において必然的に発現する。
これまでの臨床研究では、EGFR-TKI療法が無効であった患者の中には、免疫療法が有効であることが示されている。
我々の目的は、EGFR変異肺癌患者においてEGFR-TKI治療により誘導される免疫微小環境のリモデリングを探索し、」関与する免疫細胞の種類と潜在的な分子シグネチャーを調べることである。
＜研究方法＞
少なくとも1種類のTKI治療に抵抗性のEGFR変異進行期NSCLC患者37人のコホートをレトロスペクティブに構築した。
各ペアの治療前とTKI抵抗性の腫瘍FFPEサンプルを収集した。
転写プロファイリングとバイオインフォマティクス解析を用いて、
EGFR-TKI治療前後の免疫関連ホールマークの変化を評価した。
＜結果＞
EGFR-TKI治療後の腫瘍サンプルは、インターフェロン-γ、移植片拒絶反応、
炎症反応のような炎症性シグナル伝達の濃縮を示した。
特筆すべきは、細胞傷害性因子であるグランザイムAとPD-L1がEGFR-TKI耐性検体でより多く発現していたことである。
EGFR-TKI治療サンプルの約33.3％（11/33）が "ホット "腫瘍に分類され、
特にEGFR L858R変異NSCLC患者では46.7％（7/15）であった。
エフェクター細胞は、TKI抵抗性に続く "ホット "腫瘍の特徴で有意に過剰発現していた。
さらに、4つのエフェクター遺伝子（CD8A、CDB8、GZMB、GZMK）がTKI耐性後の "hot "腫瘍で高発現を示し、
その4遺伝子エフェクター細胞シグネチャーは外部免疫療法データベースにおいて
生存利益と良好な相関を有することが判明した。
＜結論＞
TKI治療はEGFR変異NSCLCにおいて免疫活性化を開始し、TKI抵抗性後の免疫細胞浸潤の変化につながる可能性がある。我々は、TKI抵抗性後のエフェクター細胞の増加による免疫反応の亢進が原因である可能性をメカニズム的に検討した。
DeepL.com（無料版）で翻訳しました。
Background
EGFR-TKI represent the standard first-line therapy for advanced NSCLC harboring EGFR mutations. However, resistance to EGFR-TKI inevitably develops in nearly all patients. Previous clinical study have demonstrated that, some patients that failed EGFR-TKI therapy show a benefit outcome from immunotherapy. Our objective is to explore the immune microenviroment remodeling induced by EGFR-TKI treatment in EGFR mutant lung cancer patients and to investigate the immune cell types and potential molecular signatures involved.
Methods
A cohort of 37 EGFR mutant advanced-stage NSCLC patients, who are resistant to at least one type of TKI treatment, was retrospectively established. Both pre-treatment and TKI resistance tumor FFPE samples of each pairs were collected. Transcriptional profiling and bioinformatics analysis were employed to evaluate the change of immune associated hallmarks before and after EGFR-TKI therapy.
Results
Tumor samples after EGFR-TKI treatment displayed enrichment of proinflammatory signaling like interferon-γ, allograft rejection and inflammatory response. Of note, cytotoxic factor granzyme A as well as PD-L1 were found to be more expressed in EGFR-TKI resistance samples. Approximately 33.3 % (11/33) of EGFR-TKI treated samples were classified as “hot” tumor, especially for EGFR L858R mutated NSCLC patients (46.7 %,7/15). Effector cells were significantly overexpressed in ‘hot’ tumors feature following TKI resistance. In addition, we found that four effector genes (CD8A, CDB8, GZMB, GZMK) showed higher expression in ‘hot’ tumors post-TKI resistance, and its 4-gene effector cell signature was found to have a good correlation with survival benefit in external immunotherapy database.
Conclusions
TKI treatment may initiate immune activation in EGFR mutant NSCLC, leading to changes in immune cell infiltration following TKI resistance. We mechanistically explored that this might be due to an increased immune response caused by the rise in effector cells post-TKI resistance.