論文No3848
COPD basal cells are primed towards secretory to multiciliated cell imbalance driving increased resilience to environmental stressors (29 January, 2024)
Mircea Gabriel Stoleriu, Meshal Ansari, Maximilian Strunz, Andrea Schamberger, Motaharehsadat Heydarian, Yaobo Ding, Carola Voss, Juliane Josephine Schneider, Michael Gerckens, Gerald Burgstaller, Alejandra Castelblanco, Teresa Kauke, Jan Fertmann, Christian Schneider, Juergen Behr, Michael Lindner, Elvira Stacher-Priehse, Martin Irmler, Johannes Beckers, Oliver Eickelberg, Benjamin Schubert, Stefanie M Hauck, Otmar Schmid, Rudolf A Hatz, Tobias Stoeger, Herbert B Schiller, Anne Hilgendorff
Thorax 2024;79:524-537.
＜はじめに＞
環境汚染物質は粘膜繊毛エレベーターを傷害し、慢性閉塞性肺疾患（COPD）の疾患進行を引き起こす。
健康状態および疾患における環境ナノ粒子に対する上皮の回復メカニズムについては、ほとんど明らかにされていない。
＜方法＞
我々は、末期COPD（COPD-IV、n=4）、初期疾患（COPD-II、n=3）および肺健常人（n=4）の
初代ヒト気管支上皮細胞（pHBECs）において、
炭素や酸化亜鉛ナノ粒子などの一般的な汚染物質が細胞機能と子孫細胞に及ぼす影響を明らかにした。
気液界面でのpHBECのナノ粒子曝露後、細胞培養は機能的アッセイ、トランスクリプトームおよび
タンパク質分析によって特徴付けられ、基礎細胞分化に焦点を当てたpHBEC培養の
連続サンプルの単一細胞分析によって補完された。
＜結果＞
COPD-IVは、多毛上皮（Ac-Tub+が3倍減少）を犠牲にした
分泌促進型表現型（MUC5AC+が2倍増加）によって特徴付けられ、
その結果、酸化亜鉛ナノ粒子を環境中に大量に投与した場合に例えられるように、
粒子による細胞障害に対する回復力が増加した（経上皮電気抵抗が5倍減少）。
COPD-II培養細胞をタバコの煙エキスに暴露すると、COPD-IVに特徴的な分泌促進性の表現型が誘発された。
時間分解単一細胞トランスクリプトーム解析により、COPD-IV特有の基底細胞の状態が明らかになった。
この状態は、KRT5+（P=0.018）とLAMB3+（P=0.050）の発現が2倍増加し、
Wnt特異的遺伝子（P=0.014）とNotch特異的遺伝子（P=0.021）が有意に活性化され、
特に基底上細胞と分泌細胞の前駆体において顕著であった。
＜結論＞
気管支エレベーターの細胞構成に影響を与える基底細胞におけるCOPD病期特異的遺伝子変化を同定し、
環境ナノ粒子に応答する疾患特異的上皮回復メカニズムを制御している可能性がある。
同定された現象は、治療および予防戦略に役立つ可能性が高い。
DeepL.com（無料版）で翻訳しました。
Introduction Environmental pollutants injure the mucociliary elevator, thereby provoking disease progression in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Epithelial resilience mechanisms to environmental nanoparticles in health and disease are poorly characterised.
Methods We delineated the impact of prevalent pollutants such as carbon and zinc oxide nanoparticles, on cellular function and progeny in primary human bronchial epithelial cells (pHBECs) from end-stage COPD (COPD-IV, n=4), early disease (COPD-II, n=3) and pulmonary healthy individuals (n=4). After nanoparticle exposure of pHBECs at air–liquid interface, cell cultures were characterised by functional assays, transcriptome and protein analysis, complemented by single-cell analysis in serial samples of pHBEC cultures focusing on basal cell differentiation.
Results COPD-IV was characterised by a prosecretory phenotype (twofold increase in MUC5AC+) at the expense of the multiciliated epithelium (threefold reduction in Ac-Tub+), resulting in an increased resilience towards particle-induced cell damage (fivefold reduction in transepithelial electrical resistance), as exemplified by environmentally abundant doses of zinc oxide nanoparticles. Exposure of COPD-II cultures to cigarette smoke extract provoked the COPD-IV characteristic, prosecretory phenotype. Time-resolved single-cell transcriptomics revealed an underlying COPD-IV unique basal cell state characterised by a twofold increase in KRT5+ (P=0.018) and LAMB3+ (P=0.050) expression, as well as a significant activation of Wnt-specific (P=0.014) and Notch-specific (P=0.021) genes, especially in precursors of suprabasal and secretory cells.
Conclusion We identified COPD stage-specific gene alterations in basal cells that affect the cellular composition of the bronchial elevator and may control disease-specific epithelial resilience mechanisms in response to environmental nanoparticles. The identified phenomena likely inform treatment and prevention strategies.