論文No3847
Patient stratification using plasma cytokines and their regulators in sepsis: relationship to outcomes, treatment effect and leucocyte transcriptomic subphenotypes
David Benjamin Antcliffe, Yuxin Mi, Shalini Santhakumaran, Katie L Burnham, A Toby Prevost, Josie K Ward, Timothy J Marshall, Claire Bradley, Farah Al-Beidh, Paula Hutton, Stuart McKechnie, Emma E Davenport, Charles J Hinds, Cecilia M O'Kane, Daniel Francis McAuley, Manu Shankar-Hari, Anthony C Gordon, Julian C Knight
Thorax 2024;79:515-523.
＜背景＞
敗血症、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、そしてより広範な重症疾患における宿主反応の不均一性は、
免疫調節療法の発見と標的化を制限している。
臨床バイオマーカーと循環バイオマーカーを用いたクラスタリングアプローチにより、
治療反応の差に関連するARDSの高炎症性サブフェノタイプと低炎症性サブフェノタイプが定義された。
白血球トランスクリプトームで定義されたサブフェノタイプが報告されている敗血症集団において、
同様のサブフェノタイプが存在するかどうかは不明である。
＜目的＞
敗血症においてサイトカインタンパク量に基づく炎症性クラスターが見られるかどうか、
またこれまでに報告されているトランスクリプトームサブフェノタイプとの関係を調査した。
＜方法＞
観察研究（UK Genomic Advances in Sepsis（GAinS））（n=124患者）および
2つの臨床試験データセット（VANISH、n=155およびLeoPARDS、n=484）に
階層的クラスター分析および潜在クラス分析を適用し、
65、21、11の循環サイトカイン、サイトカイン受容体および調節因子の血漿中蛋白量を定量化した。
臨床的特徴、転帰、試験的治療に対する反応、トランスクリプトームサブフェノタイプへの
割り付けを炎症クラスター間で比較した。
＜測定と主な結果＞
我々は、2つ（UK GAinS、VANISH）または3つ（LeoPARDS）の炎症性クラスターを同定した。
炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインのレベルが高いグループが見られ、臓器機能障害と生存率の悪化と関連していた。
炎症性クラスターと治験の治療効果との間に相互作用は認められなかった。
炎症性クラスターと白血球のトランスクリプトームサブフェノタイプの重複は様々であった。
＜結論＞
サイトカインバイオロジーレベルでの反応の違いは、治療反応ではなく重症度に関連したクラスタリングを示し、トランスクリプトームによる敗血症のサブフェノタイプを補完する情報を提供する可能性があることを示している。
試験登録番号 ISRCTN20769191, ISRCTN12776039。
DeepL.com（無料版）で翻訳しました。
Rationale Heterogeneity of the host response within sepsis, acute respiratory distress syndrome (ARDS) and more widely critical illness, limits discovery and targeting of immunomodulatory therapies. Clustering approaches using clinical and circulating biomarkers have defined hyper-inflammatory and hypo-inflammatory subphenotypes in ARDS associated with differential treatment response. It is unknown if similar subphenotypes exist in sepsis populations where leucocyte transcriptomic-defined subphenotypes have been reported.
Objectives We investigated whether inflammatory clusters based on cytokine protein abundance were seen in sepsis, and the relationships with previously described transcriptomic subphenotypes.
Methods Hierarchical cluster and latent class analysis were applied to an observational study (UK Genomic Advances in Sepsis (GAinS)) (n=124 patients) and two clinical trial datasets (VANISH, n=155 and LeoPARDS, n=484) in which the plasma protein abundance of 65, 21, 11 circulating cytokines, cytokine receptors and regulators were quantified. Clinical features, outcomes, response to trial treatments and assignment to transcriptomic subphenotypes were compared between inflammatory clusters.
Measurements and main results We identified two (UK GAinS, VANISH) or three (LeoPARDS) inflammatory clusters. A group with high levels of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines was seen that was associated with worse organ dysfunction and survival. No interaction between inflammatory clusters and trial treatment response was found. We found variable overlap of inflammatory clusters and leucocyte transcriptomic subphenotypes.
Conclusions These findings demonstrate that differences in response at the level of cytokine biology show clustering related to severity, but not treatment response, and may provide complementary information to transcriptomic sepsis subphenotypes.
Trial registration number ISRCTN20769191, ISRCTN12776039.