論文No3834
Clinical significance of inter-assay discrepancy in PD-L1 evaluation for the efficacy of pembrolizumab in advanced NSCLC with high PD-L1 expression
Jun Miyakoshi,Tatsuya Yoshida,Jumpei Kashima,...Yasushi Yatabe,Takuji Suzuki,Yuichiro Ohe
LUNG CANCER, VOLUME 191, 107788, MAY 2024.
＜はじめに＞
プログラム細胞死リガンド-1（PD-L1）の発現は、進行非小細胞肺癌（NSCLC）における
抗プログラム細胞死受容体-1/PD-L1抗体の有効性を予測するバイオマーカーである。
PD-L1の発現状態を評価するためのアッセイがいくつか承認されているが、
いくつかのアッセイ間でアッセイ間の不一致が観察されている。
これらの不一致の臨床的意義はまだ不明である。
＜方法＞
22C3およびSP142の両アッセイを用いてPD-L1発現が評価された治療歴のないNSCLC患者をレトロスペクティブに検討した。
その中で、PD-L1腫瘍割合スコア（TPS）≧50％（22C3）であり、
ペムブロリズマブ単剤療法の一次治療を受けた患者について有効性解析を行った。
さらに、アッセイ間の不一致に伴う明確な免疫プロファイルを調べるために、
TPSが50％以上の腫瘍についてトランスクリプトーム解析を行った。
＜結果＞
合計611人の患者が適格であった。
TPS≧50 %の患者198人のうち、91人（46 %）が腫瘍細胞スコア≦1（SP142、すなわちアッセイ間不一致）であった。
一次治療としてペムブロリズマブ単剤療法を受けた52人の患者において、
治療効果は不一致のある患者でない患者より有意に低かった
（客観的奏効率： 客観的奏効率：18％対83％、p＜0.001；
無増悪生存期間［月］中央値：3.2％対8.3％： 3.2対8.3、p<0.001）。
トランスクリプトーム解析により、3′末端配列に異常のあるCD274スプライスバリアントが、
アッセイ間不一致のある腫瘍ではない腫瘍に比べて有意に多いことが明らかになった。
＜結論＞
CD274スプライスバリアントの不均衡を反映する22C3アッセイとSP142アッセイ間の腫瘍細胞のPD-L1状態の不一致は、PD-L1高発現NSCLCにおけるペムブロリズマブ単剤療法に対する一次抵抗性のバイオマーカーとなりうる。
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Introduction
Programmed cell death ligand-1 (PD-L1) expression is a predictive biomarker for the efficacy of anti-programmed cell death receptor-1/PD-L1 antibodies in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Although several assays have been approved for evaluating PD-L1 expression status, inter-assay discordance has been observed between some assays. The clinical significance of these discrepancies is still unclear.
Methods
We retrospectively reviewed treatment-naïve NSCLC patients whose PD-L1 expression was evaluated using both 22C3 and SP142 assays. Among those, efficacy analysis was performed for patients with PD-L1 tumor proportion score (TPS) ≥ 50 % (22C3), who had received first-line pembrolizumab monotherapy. Additionally, transcriptome analysis was conducted in the available tumors with TPS ≥ 50 % to investigate the distinct immune profiles that accompany inter-assay discordance.
Results
In total, 611 patients were eligible. Among 198 patients with TPS ≥ 50 %, 91 (46 %) had tumor cell score ≤ 1 (SP142, i.e., inter-assay discrepancy). In the 52 patients who received first-line pembrolizumab monotherapy, treatment efficacy was significantly lower in patients with the discrepancy than that in those without (objective response rate: 18 % vs. 83 %, p < 0.001; median progression-free survival [months]: 3.2 vs. 8.3, p < 0.001). Transcriptome analysis revealed significantly more CD274 splice variants with aberrant 3′-terminal sequences in tumors with the inter-assay discrepancy than in those without.
Conclusion
The inter-assay discrepancy in the PD-L1 status of tumor cells between the 22C3 and SP142 assays, reflecting an imbalance in the CD274 splice variants, could be a biomarker for primary resistance against pembrolizumab monotherapy in high PD-L1-expressing NSCLCs.