論文No3830
Gasdermin B, an asthma-susceptibility gene, promotes MAVS-TBK1 signalling and airway inflammation
Tao Liu, Siqi Liu, Xianliang Rui, Ye Cao, Julian Hecker, Feng Guo, Yihan Zhang, Lu Gong, Yihan Zhou, Yuzhen Yu, Nandini Krishnamoorthyni, Samuel Bates, Sung Chun, Nathan Boyer, Shuang Xu, Jin-Ah Park, Mark A. Perrella, Bruce D. Levy, Scott T. Weiss, Hongmei Mou, Benjamin A. Raby, Xiaobo Zhou
European Respiratory Journal 63 (5) 2301232; DOI: 10.1183/13993003.01232-2023 Published 2 May 2024
＜背景＞
呼吸器ウイルスによる炎症は喘息増悪の主要な原因であり、インターフェロン刺激遺伝子（ISG）の誘導を伴うことが多い。
遺伝的に喘息に罹患しやすい患者において、ISGの誘導とその後の気道炎症を微調整することによって、
喘息感受性遺伝子がウイルス感染時の細胞応答をどのように調節しているのかについては、まだほとんど分かっていない。
＜目的＞
呼吸器ウイルスによる肺炎症におけるガスダミンB（GSDMBによってコードされる）の機能を明らかにすること。
＜方法＞
2つの独立したコホートにおいて、GSDMBとISGの発現相関を解析した。
ヒト気管支上皮細胞株または初代気管支上皮細胞を用いて、GSDMB過剰発現細胞とGSDMB欠損細胞を作製した。
ISG誘導におけるGSDMBの機能とメカニズムを明らかにするために、
一連の定量的PCR、ELISA、共免疫沈降アッセイを行った。
また、気道上皮細胞にヒト固有のGSDMB遺伝子を誘導発現させた新規トランスジェニックマウス系統を作製し、
マウスにRSウイルスを感染させ、in vivoでのRSウイルス誘発肺炎症におけるGSDMBの役割を明らかにした。
＜結果＞
GSDMBは17q21の最も重要な喘息感受性遺伝子の一つであり、新規RNAセンサーとして働き、
ミトコンドリア抗ウイルスシグナルタンパク質（MAVS）-TANK結合キナーゼ1（TBK1）シグナル伝達と
それに続く炎症を促進する。
気道上皮では、GSDMBは呼吸器ウイルス感染によって誘導される。
GSDMBとISGの発現は、2つの独立した喘息コホートの呼吸器上皮で有意に相関していた。
特に、マウス気道上皮におけるヒトGSDMBの誘導性発現は、RSウイルス感染によりISGsの誘導を増強し、
粘液分泌過多を伴う気道炎症を増加させた。
＜結論＞
GSDMB（ガスダミン）は呼吸器ウイルス感染時にインターフェロン刺激遺伝子（ISG）の発現と気道炎症を促進し、それによりリスクアレル保有者に喘息リスクをもたらす。
DeepL.com（無料版）で翻訳しました。
Rationale Respiratory virus-induced inflammation is the leading cause of asthma exacerbation, frequently accompanied by induction of interferon-stimulated genes (ISGs). How asthma-susceptibility genes modulate cellular response upon viral infection by fine-tuning ISG induction and subsequent airway inflammation in genetically susceptible asthma patients remains largely unknown.
Objectives To decipher the functions of gasdermin B (encoded by GSDMB) in respiratory virus-induced lung inflammation.
Methods In two independent cohorts, we analysed expression correlation between GSDMB and ISGs. In human bronchial epithelial cell line or primary bronchial epithelial cells, we generated GSDMB-overexpressing and GSDMB-deficient cells. A series of quantitative PCR, ELISA and co-immunoprecipitation assays were performed to determine the function and mechanism of GSDMB for ISG induction. We also generated a novel transgenic mouse line with inducible expression of human unique GSDMB gene in airway epithelial cells and infected the mice with respiratory syncytial virus to determine the role of GSDMB in respiratory syncytial virus-induced lung inflammation in vivo.
Results GSDMB is one of the most significant asthma-susceptibility genes at 17q21 and acts as a novel RNA sensor, promoting mitochondrial antiviral-signalling protein (MAVS)-TANK binding kinase 1 (TBK1) signalling and subsequent inflammation. In airway epithelium, GSDMB is induced by respiratory viral infections. Expression of GSDMB and ISGs significantly correlated in respiratory epithelium from two independent asthma cohorts. Notably, inducible expression of human GSDMB in mouse airway epithelium led to enhanced ISGs induction and increased airway inflammation with mucus hypersecretion upon respiratory syncytial virus infection.
Conclusions GSDMB promotes ISGs expression and airway inflammation upon respiratory virus infection, thereby conferring asthma risk in risk allele carriers.