論文No3828
Repositioning of ezetimibe for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis
Chanho Lee, Se Hyun Kwak, Jisu Han, Ju Hye Shin, Byunghun Yoo, Yu Seol Lee, Jeong Su Park, Beom Jin Lim, Jin Gu Lee, Young Sam Kim, Song Yee Kim, Soo Han Bae
European Respiratory Journal 63 (5) 2300580; DOI: 10.1183/13993003.00580-2023 Published 16 May 2024
＜背景＞
我々は以前、ニーマン・ピックC1様細胞内コレステロール輸送体1の阻害剤であり、
欧州医薬品庁（EMA）認可の脂質低下剤であるエゼチミブが、強力なオートファジー活性化剤であることを明らかにした。
しかし、肺線維症に対する有効性はまだ評価されていない。
本研究では、エゼチミブが特発性肺線維症に対する治療効果があるかどうかを明らかにすることを目的とした。
＜方法＞
ヒトおよびマウスから単離した初代肺線維芽細胞を用い、in vitroでの機序実験を行った。
エゼチミブの治療機序を探るため、ヒト肺線維芽細胞のmRNA配列決定および遺伝子セット濃縮解析を行った。
ブレオマイシン誘発肺線維症モデルマウスを用いて、in vivoでの薬効を検討した。
Tandem fluorescent-tagged microtubule-associated protein 1 light chain 3トランスジェニックマウスを用いて、
自己貪食フラックスを測定した。
最後に、3つの異なる病院の特発性肺線維症患者の診療記録をレトロスペクティブに検討し、
生存期間と肺機能に関する解析を行い、エゼチミブの有益性を明らかにした。
＜結果＞
エゼチミブは、細胞内コレステロール分布を細かく制御するラパマイシン複合体1-オートファジー軸を回復させることにより、
筋線維芽細胞の分化を抑制した。
オートファジーの基質となりうる血清反応因子は、このプロセスにおける主要な下流エフェクターとして同定された。
同様に、エゼチミブは、マウスの肺サンプルで観察されたように、
mechanistic target of rapamycin complex 1活性を阻害し、オートファジックのフラックスを増加させることによって、
マウスにおけるブレオマイシン誘発肺線維症を改善した。
エゼチミブを常用する特発性肺線維症患者では、全死亡率および肺機能低下率が減少した。
＜結論＞
我々の研究は、特発性肺線維症に対する新規治療薬としてのエゼチミブの可能性を提示している。
DeepL.com（無料版）で翻訳しました。
Background We previously identified ezetimibe, an inhibitor of Niemann–Pick C1-like intracellular cholesterol transporter 1 and European Medicines Agency-approved lipid-lowering agent, as a potent autophagy activator. However, its efficacy against pulmonary fibrosis has not yet been evaluated. This study aimed to determine whether ezetimibe has therapeutic potential against idiopathic pulmonary fibrosis.
Methods Primary lung fibroblasts isolated from both humans and mice were employed for mechanistic in vitro experiments. mRNA sequencing of human lung fibroblasts and gene set enrichment analysis were performed to explore the therapeutic mechanism of ezetimibe. A bleomycin-induced pulmonary fibrosis mouse model was used to examine in vivo efficacy of the drug. Tandem fluorescent-tagged microtubule-associated protein 1 light chain 3 transgenic mice were used to measure autophagic flux. Finally, the medical records of patients with idiopathic pulmonary fibrosis from three different hospitals were reviewed retrospectively, and analyses on survival and lung function were conducted to determine the benefits of ezetimibe.
Results Ezetimibe inhibited myofibroblast differentiation by restoring the mechanistic target of rapamycin complex 1–autophagy axis with fine control of intracellular cholesterol distribution. Serum response factor, a potential autophagic substrate, was identified as a primary downstream effector in this process. Similarly, ezetimibe ameliorated bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice by inhibiting mechanistic target of rapamycin complex 1 activity and increasing autophagic flux, as observed in mouse lung samples. Patients with idiopathic pulmonary fibrosis who regularly used ezetimibe showed decreased rates of all-cause mortality and lung function decline.
Conclusion Our study presents ezetimibe as a potential novel therapeutic for idiopathic pulmonary fibrosis.