論文No3819
Malate, a natural inhibitor of 6PGD, improves the efficacy of chemotherapy in lung cancer
Mingming Sun,Qi Feng,Qi Yan,...Shuangping Liu,Jiyan Wang,Hongyan Zhai
LUNG CANCE, VOLUME 190, 107541, APRIL 2024.
＜目的＞
代謝のリプログラミングは、腫瘍の発生や治療抵抗性の重要な調整因子である。
例えば、腫瘍細胞は酸素が十分な条件下でも、酸化的リン酸化よりも解糖エネルギーを利用する傾向がある。
したがって、代謝酵素を標的とすることは、治療抵抗性を克服する有効な戦略である。
＜材料と方法＞
肺がん患者および肺がん細胞における免疫組織化学および免疫ブロッティング実験により、
MDH2の発現の差と増殖促進機能を探索した。
ペントースリン酸経路関連の表現型（活性酸素レベル、NADPHレベル、DNA合成を含む）を細胞内で検出し、
リンゴ酸とプロテイナーゼ6PGDの相互作用をin vitroで検出した。
移植異種移植マウスモデルを用いたin vivo実験により、
リンゴ酸ジメチル（DMM）の肺がんに対する増殖抑制効果と化学療法促進機能を探索した。
＜結果＞
肺がんでは、トリカルボン酸サイクル（TCAサイクル）のリンゴ酸脱水素酵素（MDH2）の発現が増加していることがわかった。
生物学的機能濃縮解析により、MDH2は酸化的リン酸化を促進するだけでなく、
ペントースリン酸経路（PPP経路）も促進することが明らかになった。
メカニズム的には、MDH2の基質であるリンゴ酸は、PPP経路の代謝酵素6PGDと結合し、その活性を阻害し、
NADPHの生成を減少させ、DNA合成を阻害することがわかった。
さらに重要なことに、DMMは臨床薬剤シスプラチンに対する肺がんの感受性を改善することができる。
＜結論＞
我々はリンゴ酸を6PGDの天然阻害剤として同定し、6PGD阻害剤開発の新たな手がかりを得た。
さらに、代謝酵素MDH2とその代謝産物であるリンゴ酸は、蓄積したリンゴ酸が6PGDを標的としてPPP経路を阻害し、
細胞周期の進行を抑制することから、細胞が自らの発がんを抑制するためのバックアップオプションを提供する可能性がある。
Objective
Metabolic reprogramming is an important coordinator of tumor development and resistance to therapy, such as the tendency of tumor cells to utilize glycolytic energy rather than oxidative phosphorylation, even under conditions of sufficient oxygen. Therefore, targeting metabolic enzymes is an effective strategy to overcome therapeutic resistance.
Materials and Methods
We explored the differential expression and growth-promoting function of MDH2 by immunohistochemistry and immunoblotting experiments in lung cancer patients and lung cancer cells. Pentose phosphate pathway-related phenotypes (including ROS levels, NADPH levels, and DNA synthesis) were detected intracellularly, and the interaction of malate and proteinase 6PGD was detected in vitro. In vivo experiments using implanted xenograft mouse models to explore the growth inhibitory effect and pro-chemotherapeutic function of dimethyl malate (DMM) on lung cancer.
Results
We found that the expression of malate dehydrogenase (MDH2) in the tricarboxylic acid cycle (TCA cycle) was increased in lung cancer. Biological function enrichment analysis revealed that MDH2 not only promoted oxidative phosphorylation, but also promoted the pentose phosphate pathway (PPP pathway). Mechanistically, it was found that malate, the substrate of MDH2, can bind to the PPP pathway metabolic enzyme 6PGD, inhibit its activity, reduce the generation of NADPH, and block DNA synthesis. More importantly, DMM can improve the sensitivity of lung cancer to the clinical drug cisplatin.
Conclusion
We have identified malate as a natural inhibitor of 6PGD, which will provide new leads for the development of 6PGD inhibitors. In addition, the metabolic enzyme MDH2 and the metabolite malate may provide a backup option for cells to inhibit their own carcinogenesis, as the accumulated malate targets 6PGD to block the PPP pathway and inhibit cell cycle progression.