論文No3803
Pulmonary vascular phenotype identified in patients with GDF2 (BMP9) or BMP10 variants: an international multicentre study
Julien Grynblat, Harm Jan Bogaard, Mélanie Eyries, Olivier Meyrignac, Laurent Savale, Xavier Jaïs, Maria-Rosa Ghigna, Lucas Celant, Lilian Meijboom, Arjan C. Houweling, Marilyne Levy, Fabrice Antigny, Ari Chaouat, Vincent Cottin, Christophe Guignabert, Florence Coulet, Olivier Sitbon, Damien Bonnet, Marc Humbert, David Montani and the French PH Network PULMOTENSION Investigators
European Respiratory Journal 63 (4) 2301634; DOI: 10.1183/13993003.01634-2023 Published 4 April 2024
＜背景＞
GDF2とBMP10がそれぞれコードする骨形成タンパク質9と10（BMP9とBMP10）は、
肺血管の調節に極めて重要な役割を果たしている。
GDF2の変異体は肺動脈性肺高血圧症（PAH）や遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）で報告されている。
しかし、GDF2およびBMP10保因者の表現型はほとんど未解明である。
＜方法＞
我々はフランスとオランダの肺高血圧登録からGDF2とBMP10保因者のPAH患者の特徴と転帰を報告した。
文献レビューによりこれらの患者の表現型スペクトルを検討した。
＜結果＞
26例のPAH患者が同定された： ヘテロ接合性のGDF2変異体20例、ホモ接合性のGDF2変異体1例、
ヘテロ接合性のBMP10変異体4例、GDF2とBMP10の両方の変異体を有する1例であった。
GDF2変異体の有病率は1.3％、BMP10変異体の有病率は0.4％であった。
PAH診断時の年齢中央値は30歳で、男女比は1.9であった。
先天性心疾患（CHD）は患者の15.4％にみられた。
診断時、ほとんどの患者（61.5％）はNew York Heart Association Functional Class IIIまたはIVで、
重篤な血行動態障害（肺血管抵抗の中央値（範囲）9.0（3.3〜40.6）WU）を有していた。
喀血は4例で報告されたが、HHTの基準を満たす患者はいなかった。
BMP10変異体を有する2例が肺移植を受け、典型的なPAHの病理組織を示した。
文献解析の結果、GDF2保因者の7.6％が孤立性HHTを発症し、BMP10保因者では心筋症と発達障害が確認された。
＜結論＞
GDF2とBMP10の病原性変異体はPAH患者ではまれであり、時にCHDと関連する。
GDF2保因者のHHT症例は文献によると限られている。
BMP10の表現型に及ぼす影響についてはさらなる調査が必要である。
DeepL.com（無料版）で翻訳しました。
Background Bone morphogenetic proteins 9 and 10 (BMP9 and BMP10), encoded by GDF2 and BMP10, respectively, play a pivotal role in pulmonary vascular regulation. GDF2 variants have been reported in pulmonary arterial hypertension (PAH) and hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT). However, the phenotype of GDF2 and BMP10 carriers remains largely unexplored.
Methods We report the characteristics and outcomes of PAH patients in GDF2 and BMP10 carriers from the French and Dutch pulmonary hypertension registries. A literature review explored the phenotypic spectrum of these patients.
Results 26 PAH patients were identified: 20 harbouring heterozygous GDF2 variants, one homozygous GDF2 variant, four heterozygous BMP10 variants, and one with both GDF2 and BMP10 variants. The prevalence of GDF2 and BMP10 variants was 1.3% and 0.4%, respectively. Median age at PAH diagnosis was 30 years, with a female/male ratio of 1.9. Congenital heart disease (CHD) was present in 15.4% of the patients. At diagnosis, most of the patients (61.5%) were in New York Heart Association Functional Class III or IV with severe haemodynamic compromise (median (range) pulmonary vascular resistance 9.0 (3.3–40.6) WU). Haemoptysis was reported in four patients; none met the HHT criteria. Two patients carrying BMP10 variants underwent lung transplantation, revealing typical PAH histopathology. The literature analysis showed that 7.6% of GDF2 carriers developed isolated HHT, and identified cardiomyopathy and developmental disorders in BMP10 carriers.
Conclusions GDF2 and BMP10 pathogenic variants are rare among PAH patients, and occasionally associated with CHD. HHT cases among GDF2 carriers are limited according to the literature. BMP10 full phenotypic ramifications warrant further investigation.