論文No3787
Modification of Endotypic Traits in OSA by the Carbonic Anhydrase Inhibitor Sulthiame
Erik Hoff,Christian Strassberger,Ding Zou,Ludger Grote,Kaj Stenlöf,Jan Hedner
CHEST, VOLUME 165, ISSUE 3, P704-715, MARCH 2024.
＜背景＞
炭酸脱水酵素阻害薬スルチアメは、OSAの重症度を軽減し、一晩の酸素化量を増加させ、睡眠の質を改善する。
スルチアメがOSAの病態生理学的特徴（エンドタイプ特徴）をどのように調節するかについての洞察は、
呼吸調節における炭酸脱水酵素の効果だけでなく、呼吸障害そのものについての理解を深めるものである。
＜研究課題＞
スルチアメ治療はOSAのエンドタイプ特徴をどのように修飾するか？
＜研究デザインと方法＞
無作為化比較試験のプロトコルごとの三次解析： BMI≧20～≦35kg/m2、年齢18～75歳、無呼吸低呼吸指数（AHI）≧15event/h、Epworth sleepiness scaleスコア≧6、および気道陽圧治療の非受容または非耐容。
患者は、4週間の治療期間中、プラセボ（n = 22）、スルチアメ200mg（n = 12）、
またはスルチアメ400mg（n = 24）を投与する群に無作為に割り付けられた。
ベースライン時とフォローアップ時の2回、睡眠ポリグラフ検査を行った。
睡眠ポリグラフの記録（PUPBeta）からエンドタイプの特徴が決定された。
スルチアメ血漿中濃度を分析した。
ベースラインから追跡調査までの差（Δs）は、共分散分析またはクラスカル・ワリスH検定、
ピアソン（r）またはスピアマン相関（rs）を用いて分析した。
＜結果＞
スルチアメ（200mg群および400mg群）は一貫して
ループゲイン（1サイクル/分の障害に対する反応、LG1；平均、-0.16［95％CI、-0.18～-0.13］；P＜0.05）を減少させ、
さらに換気駆動の最低十分位における換気量（Vmin；中央値、＋12［95％CI、4～20］；P＜0.05）
および無呼吸換気駆動における換気量（Vpassive；中央値、＋4［95％CI、0～5］；P＜0.05）を増加させた。
ΔLG1はΔAHIパーセンテージと相関した（200mg：r = 0.65; P < 0.05）。
VminおよびVpassiveはΔAHIと相関した（全スルチーム：rs＝-0.59およびrs＝-0.65；いずれもP＜0.05）。
LG1の減少はスルチアメの低濃度域ですでに見られたが、Vminの変化は高濃度域でピークに達した。
＜解釈＞
OSAにおけるスルチアメの効果は、換気不安定性（LG1）および上気道虚脱性（VminおよびVpassive）の減少によって説明できるかもしれない。
試験登録
欧州連合医薬品規制当局臨床試験データベース；番号：EudraCT 2017-004767-13；URL：https://www.clinicaltrialsregister.eu
DeepL.com（無料版）で翻訳しました。
Background
The carbonic anhydrase inhibitor sulthiame reduces OSA severity, increases overnight oxygenation, and improves sleep quality. Insights into how sulthiame modulates OSA pathophysiologic features (endotypic traits) adds to our understanding of the breathing disorder itself, as well as the effects of carbonic anhydrases in respiratory regulation.
Research Question
How does sulthiame treatment modify endotypic traits in OSA?
Study Design and Methods
Per-protocol tertiary analysis of a randomized controlled trial with the inclusion criteria as follow: BMI, ≥ 20 to ≤ 35 kg/m2; age, 18-75 years; apnea-hypopnea index (AHI) ≥ 15 events/h; Epworth sleepiness scale score, ≥ 6; as well as nonacceptance or nontolerance of positive airway pressure treatment. Patients were randomized to receive placebo (n = 22), sulthiame 200 mg (n = 12), or sulthiame 400 mg (n = 24) during 4 weeks of treatment. Polysomnography was applied twice at baseline and follow-up. Endotypic traits were determined from polysomnography tracings (PUPBeta). Sulthiame plasma concentration was analyzed. Differences from baseline to follow-up (Δs) were analyzed with the analysis of covariance or Kruskal-Wallis H test and Pearson (r) or Spearman correlations (rs).
Results
Sulthiame (200-mg and 400-mg groups) consistently reduced loop gain (response to a 1-cycle/min disturbance, LG1; mean, –0.16 [95% CI, –0.18 to –0.13]; P < .05) in addition to increased ventilation at lowest decile of ventilatory drive (Vmin; median, +12 [95% CI, 4-20]; P < .05) and median ventilation at eupneic ventilatory drive (Vpassive; median, +4 [95% CI, 0-5]; P < .05). ΔLG1 correlated with ΔAHI percentage (200 mg: r = 0.65; P < .05). Vmin and Vpassive correlated with ΔAHI (all sulthiame: rs = –0.59 and rs = –0.65; P < .05 for all). The reduction of LG1 was seen already in the lower sulthiame concentration range, whereas changes in Vmin peaked in the higher range.
Interpretation
The effect of sulthiame in OSA may be explained by a reduction of ventilatory instability (LG1) as well as upper airway collapsibility (Vmin and Vpassive).
Trial Registry
European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database; No.: EudraCT 2017-004767-13; URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu