論文No3731
Prognostic value of predominant subtype in pathological stage II–III lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor mutation
Shingo Kitagawa,Yoshitaka Zenke,Tetsuro Taki,...Masahiro Tsuboi,Koichi Goto,Genichiro Ishii
LUNG CANCER, VOLUME 188, 107453, FEBRUARY 2024.
＜目的＞
本研究では、病理学的II-III期の上皮成長因子受容体（EGFR）変異肺腺がん（EGFR-mt）を切除した連続症例において、
再発に関連する臨床病理学的特徴を抽出し、腫瘍微小環境を評価した。
＜研究方法＞
2008年1月から2018年11月までの間に、外科的切除を受けた病理学的II-III期の
肺腺がん患者387例を連続的にレトロスペクティブに検討した。
全患者のEGFR変異状態（野生型または変異型）と評価された臨床病理学的特徴を調べた。
さらに、EGFR-mt細胞の腫瘍微小環境における腫瘍促進性癌関連線維芽細胞（CAF）、
腫瘍関連M2マクロファージ（TAM）、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を免疫組織化学的解析により評価した。
＜結果＞
EGFR-mt（n＝124、32％）はEGFR-wild型肺腺がん（EGFR-wt）よりも
浸潤成分のサイズが小さいにもかかわらず、リンパ節転移と肺転移が多かった。
EGFR-mt患者の無病生存期間（DFS）は、EGFR-wt患者の無病生存期間（DFS）よりも短い傾向にあった。
主たるサブタイプに基づく解析では、乳頭優位サブタイプのEGFR-mtは、
乳頭優位サブタイプのEGFR-wtよりも5年DFSが有意に短かった（15.3％対44.1％、p＜0.01）。
他のサブタイプでは有意差は認められなかった。
EGFR-mt患者におけるDFSの多変量解析により、
男性、病理学的病期III、リンパ節転移、同葉の肺転移、非腺房および
非lepidic優位サブタイプ（乳頭状、充実性、微小乳頭状）が独立した予後不良因子であることが明らかになった。
(lepidic: 既存の肺胞壁に沿って腫瘍細胞が増殖するパターン）
EGFR-mtの免疫組織化学的解析から、非腺房および非lepidic優位の亜型は、
腺房またはlepidic優位の亜型と比較して、
ポドプラニン陽性CAFの頻度が高く（36％対13％、p＝0.01）、
CD204陽性TAMの数の中央値が高い（61対49、p＝0.07）ことが明らかになった。
＜結論＞
病理学的病期II-III期のEGFR-mtにおいて、非腺房および非lepidic優位の亜型は再発の予測因子であり、
攻撃的な腫瘍微小環境を有していた。
Objectives
This study extracted clinicopathological features associated with recurrence and evaluated the tumor microenvironment in consecutive cases with resected pathological stage II–III epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant lung adenocarcinoma (EGFR-mt).
Methods
Between January 2008 and November 2018, we retrospectively reviewed 387 consecutive patients with pathological stage II–III lung adenocarcinoma who underwent surgical resection. We examined the EGFR mutation status (wild-type or mutant) and the evaluated clinicopathological features of all patients. In addition, tumor-promoting cancer-associated fibroblasts (CAFs), tumor-associated M2 macrophages (TAMs), and tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in the tumor microenvironment of EGFR-mt cells were evaluated by immunohistochemical analysis.
Results
EGFR-mt (n = 124, 32 %) had more lymph node and pulmonary metastases than EGFR-wild-type lung adenocarcinoma (EGFR-wt) despite the smaller invasive component size. The disease-free survival (DFS) of patients with EGFR-mt tended to be shorter than that of patients with EGFR-wt. In the analysis according to the predominant subtype, EGFR-mt with papillary-predominant subtype had a significantly shorter 5-year DFS than that of EGFR-wt with papillary-predominant subtype (15.3 % vs. 44.1 %, p < 0.01). We observed no significant differences among the other subtypes. Multivariate analysis of DFS in patients with EGFR-mt revealed that male sex, pathological stage III, lymph node metastasis, pulmonary metastasis in the same lobe and non-acinar and non-lepidic predominant subtypes (papillary, solid, or micropapillary) were independent poor prognostic factors. Immunohistochemical analysis of EGFR-mt revealed that non-acinar- and non-lepidic-predominant subtypes were associated with a higher frequency of podoplanin-positive CAFs (36 % vs. 13 %, p = 0.01) and a higher median number of CD204-positive TAMs (61 vs. 49, p = 0.07) compared to the acinar- or lepidic-predominant subtypes.
Conclusions
Non-acinar and non-lepidic predominant subtypes were predictors of recurrence and had an aggressive tumor microenvironment in pathological stage II–III EGFR-mt.