論文No3726
Comparison of the somatic genomic landscape between central- and peripheral-type non-small cell lung cancer
Lei Wang,Meng Diao,Zheng Zhang,...Deping Zhao,Zhenguo Liu,Caicun Zhou
LUNG CANCER, VOLUME 187, 107439, JANUARY 2024.
＜目的＞
肺がんは、解剖学的位置から中枢型と末梢型に分類される。
本研究の目的は、中枢型と末梢型の非小細胞肺がん（NSCLC）のゲノム変化のパターンを明らかにし、
NSCLCの治療戦略を改善するための潜在的なドライバー遺伝子とバイオマーカーを同定することである。
＜研究方法＞
EGFR、ALK、ROS1に変異のない145人の中国人NSCLC患者から採取した182組の腫瘍／対照サンプルを
用いて全ゲノムシークエンシング（WES）を行った。
有意に変異した遺伝子（SMG）と体細胞コピー数の変化（SCNA）が同定された。
その後、中枢型および末梢型NSCLCにおいて、腫瘍変異負荷（TMB）、加重ゲノム完全性指数（wGII）、
コピー数変化（CNA）負荷、シャノン多様性指数（SDI）、腫瘍内不均一性（ITH）、
新抗原負荷（NAL）、クローン変異を評価した。
さらに、変異シグネチャー解析と生存率解析を行った。
＜結果＞
TP53はNSCLCで最も頻繁に変異する遺伝子であり、中枢型NSCLCではより頻繁に変異した。
中枢型肺腺がん（LUAD）では末梢型LUADよりも高いwGII、ITH、SDIが認められた。
ステージIII/IVの中枢型肺扁平上皮癌（LUSC）のNALは末梢型LUSCより有意に高かった。
変異シグネチャー解析の結果、SBS10b、SBS24、ID7が中枢型NSCLCと末梢型NSCLCで有意に異なっていた。
さらに、中枢型NSCLCは、特に中枢型LUSCにおいて、クローンの数が少なく、サブクローンの数が多く、
より高いレベルで進化することが判明した。
生存解析の結果、TMB、CNA負荷、NAL、サブクローンドライバー変異、およびサブクローン変異は、
中枢型LUADの全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）と負の相関があることが明らかになった。
＜結論＞
中枢型NSCLCはより高いレベルで進展する傾向があり、免疫療法に対する良好な反応を示唆する可能性がある。
われわれの研究はまた、NSCLCの予後および化学療法奏効の予測に有用な
いくつかの潜在的なドライバー遺伝子および有望なバイオマーカーを同定した。
Objective
Lung cancer is classified into central and peripheral types based on the anatomic location. The present study aimed to explore the distinct patterns of genomic alterations between central- and peripheral-type non-small cell lung cancers (NSCLCs) with negative driver genes and identify potential driver genes and biomarkers to improve therapy strategies for NSCLC.
Methods
Whole-exome sequencing (WES) was performed with 182 tumor/control pairs of samples from 145 Chinese NSCLC patients without EGFR, ALK, or ROS1 alterations. Significantly mutated genes (SMGs) and somatic copy number alterations (SCNAs) were identified. Subsequently, tumor mutation burden (TMB), weighted genome integrity index (wGII), copy number alteration (CNA) burden, Shannon diversity index (SDI), intratumor heterogeneity (ITH), neoantigen load (NAL), and clonal variations were evaluated in central- and peripheral-type NSCLCs. Furthermore, mutational signature analysis and survival analysis were performed.
Results
TP53 was the most frequently mutated gene in NSCLC and more frequently mutated in central-type NSCLC. Higher wGII, ITH, and SDI were found in central-type lung adenocarcinoma (LUAD) than in peripheral-type LUAD. The NAL of central-type lung squamous cell carcinoma (LUSC) with stage III/IV was significantly higher than that of peripheral-type LUSC. Mutational signature analysis revealed that SBS10b, SBS24, and ID7 were significantly different in central- and peripheral-type NSCLCs. Furthermore, central-type NSCLC was found to evolve at a higher level with fewer clones and more subclones, particularly in central-type LUSC. Survival analysis revealed that TMB, CNA burden, NAL, subclonal driver mutations, and subclonal mutations were negatively related to the overall survival (OS) and the progression-free survival (PFS) of central-type LUAD.
Conclusions
Central-type NSCLC tended to evolve at a higher level and might suggest a favorable response to immunotherapy. Our study also identified several potential driver genes and promising biomarkers for the prognosis and prediction of chemotherapy responses in NSCLC.