論文No3718
Causal role of lipid metabolism in pulmonary alveolar proteinosis: an observational and mendelian randomisation study
Junfeng Huang, Zikai Lin, Jinsheng Lin, Shuojia Xie, Shixin Xia, Gengjia Chen, Ziwen Zheng, Zhe Xu, Fangcheng Liu, Hongkai Wu, Shiyue Li
Thorax 2024;79:135-143.
＜背景＞
肺胞蛋白症（PAP）は、肺胞へのリポ蛋白の蓄積を特徴とするまれな間質性肺疾患である。
脂質異常症は顕著な特徴であるが、脂質形質がPAPに及ぼす因果関係は不明なままである。
本研究の目的は、PAPにおける脂質形質の役割を探り、PAPにおける脂質低下薬の標的の可能性を評価することである。
＜方法＞
PAPと診断された患者と傾向スコアをマッチさせた健常対照の臨床コホートにおいて、
臨床転帰、脂質プロファイル、肺機能検査を解析した。
PAP、脂質代謝、血液細胞および潜在的な脂質低下薬標的をコードする遺伝子の変異体に関する
ゲノムワイド関連研究のデータを取得し、メンデルランダム化（MR）および媒介分析を行った。
＜所見＞
観察の結果、総コレステロール（TC）、トリグリセリド、低比重リポ蛋白（LDL）の高値はPAPのリスク上昇と関連していた。
TCとLDLの高値はPAP重症度の悪化とも関連していた。
MR解析では、LDLの上昇はPAPのリスク上昇と関連していた（OR：4.32、95％CI：1.63～11.61、p＝0.018）。
単球の増加はPAPのリスク低下と関連し（OR 0.34、95％CI：0.18～0.66、p＝0.002）、
PAPに対するLDLのリスク影響を媒介した。
PCSK9阻害はPAPのリスク低下と関連していた（OR 0.03、p=0.007）。
＜解釈＞
この結果は、PAPリスクにおける脂質および代謝関連形質の重要な役割を支持するものであり、
PAP遺伝学におけるLDL上昇の単球を介した因果関係を強調するものである。
PCSK9はLDLを上昇させることによりPAPの発症を媒介する。
これらの所見は、脂質関連機序の証拠となり、PAPに対する有望な脂質低下薬の標的となる。
Background Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a rare interstitial lung disease characterised by the accumulation of lipoprotein material in the alveoli. Although dyslipidaemia is a prominet feature, the causal effect of lipid traits on PAP remains unclear. This study aimed to explore the role of lipid traits in PAP and evaluate the potential of lipid-lowering drug targets in PAP.
Methods Clinical outcomes, lipid profiles and lung function tests were analysed in a clinical cohort of diagnosed PAP patients and propensity score-matched healthy controls. Genome-wide association study data on PAP, lipid metabolism, blood cells and variants of genes encoding potential lipid-lowering drug targets were obtained for Mendelian randomisation (MR) and mediation analyses.
Findings Observational results showed that higher levels of total cholesterol (TC), triglycerides and low-density lipoprotein (LDL) were associated with increased risks of PAP. Higher levels of TC and LDL were also associated with worse PAP severity. In MR analysis, elevated LDL was associated with an increased risk of PAP (OR: 4.32, 95% CI: 1.63 to 11.61, p=0.018). Elevated monocytes were associated with a lower risk of PAP (OR 0.34, 95% CI: 0.18 to 0.66, p=0.002) and mediated the risk impact of LDL on PAP. Genetic mimicry of PCSK9 inhibition was associated with a reduced risk of PAP (OR 0.03, p=0.007).
Interpretation Our results support the crucial role of lipid and metabolism-related traits in PAP risk, emphasising the monocyte-mediated, causal effect of elevated LDL in PAP genetics. PCSK9 mediates the development of PAP by raising LDL. These finding provide evidence for lipid-related mechanisms and promising lipid-lowering drug target for PAP.