論文No3715
Genome-wide association study of preserved ratio impaired spirometry (PRISm)
Daniel H. Higbee, Alvin Lirio, Fergus Hamilton, Raquel Granell, Annah B. Wyss, Stephanie J. London, Traci M. Bartz, Sina A. Gharib, Michael H. Cho, Emily Wan, Edwin Silverman, James D. Crapo, Jesus V.T. Lominchar, Torben Hansen, Niels Grarup, Thomas Dantoft, Line Kårhus, Allan Linneberg, George T. O'Connor, Josée Dupuis, Hanfie Xu, Maaike M. De Vries, Xiaowei Hu, Stephen S. Rich, R. Graham Barr, Ani Manichaikul, Sara R.A. Wijnant, Guy G. Brusselle, Lies Lahousse, Xuan Li, Ana I. Hernández Cordero, Ma'en Obeidat, Don D. Sin, Sarah E. Harris, Paul Redmond, Adele M. Taylor, Simon R. Cox, Alexander T. Williams, Nick Shrine, Catherine John, Anna L. Guyatt, Ian P. Hall, George Davey Smith, Martin D. Tobin, James W. Dodd
European Respiratory Journal 63 (1) 2300337; DOI: 10.1183/13993003.00337-2023 Published 4 January 2024
＜背景＞
PRISmとは、1秒間の強制呼気量（FEV1）が予測値の80％未満で、FEV1/努力性肺活量が0.70以上である場合を指す。
PRISmは呼吸器症状や合併症と関連している。
我々の目的は、PRISmの新たな遺伝的シグナルを発見し、
PRISmの病態や関連する併存疾患に対する洞察を得られるかどうかを確認することである。
＜方法＞
UK Biobank参加者を対象にPRISmのゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施し（第1段階）、
ゲノムワイドで有意な一塩基多型（SNP）を選択し、13のコホートで再現した（第2段階）。
ステージ1とステージ2を組み合わせたメタ解析を行い、上位のSNPを決定した。
PRISmと肺および肺外形質との間のゲノムワイドな遺伝的相関を推定するために、
交差形質連鎖不平衡スコア回帰を用いた。
トップSNPのゲノムワイド関連研究を実施した。
＜結果＞
肺機能に新規の4シグナルを含む22シグナルが共同メタ解析で有意となった。
PRISmとスパイロメトリーCOPD（rg=0.62、p<0.001）の間に強いゲノムワイド遺伝的相関（rg）が観察され、
2型糖尿病（rg=0.12、p=0.007）との遺伝的相関も観察された。
ゲノムワイド関連研究では、22シグナル中18シグナルが糖尿病形質と、7シグナルが血圧形質と関連していた。
＜結論＞
これはPRISmに関連するSNPを同定することに成功した最初のGWASである。
シグナルのうち4つ、rs7652391（最近接遺伝子MECOM）、rs9431040（HLX）、
rs62018863（TMEM114）、rs185937162（HLA-B）は、
これまで肺機能との関連について報告されておらず、GWASにおいて異なる肺機能表現型を用いることの有用性を示した。
PRISmに関連する遺伝的因子は、他の肺疾患や肺外合併症のリスクと強く相関している。
Background Preserved ratio impaired spirometry (PRISm) is defined as a forced expiratory volume in 1 s (FEV1) <80% predicted and FEV1/forced vital capacity ≥0.70. PRISm is associated with respiratory symptoms and comorbidities. Our objective was to discover novel genetic signals for PRISm and see if they provide insight into the pathogenesis of PRISm and associated comorbidities.
Methods We undertook a genome-wide association study (GWAS) of PRISm in UK Biobank participants (Stage 1), and selected single nucleotide polymorphisms (SNPs) reaching genome-wide significance for replication in 13 cohorts (Stage 2). A combined meta-analysis of Stage 1 and Stage 2 was done to determine top SNPs. We used cross-trait linkage disequilibrium score regression to estimate genome-wide genetic correlation between PRISm and pulmonary and extrapulmonary traits. Phenome-wide association studies of top SNPs were performed.
Results 22 signals reached significance in the joint meta-analysis, including four signals novel for lung function. A strong genome-wide genetic correlation (rg) between PRISm and spirometric COPD (rg=0.62, p<0.001) was observed, and genetic correlation with type 2 diabetes (rg=0.12, p=0.007). Phenome-wide association studies showed that 18 of 22 signals were associated with diabetic traits and seven with blood pressure traits.
Conclusion This is the first GWAS to successfully identify SNPs associated with PRISm. Four of the signals, rs7652391 (nearest gene MECOM), rs9431040 (HLX), rs62018863 (TMEM114) and rs185937162 (HLA-B), have not been described in association with lung function before, demonstrating the utility of using different lung function phenotypes in GWAS. Genetic factors associated with PRISm are strongly correlated with risk of both other lung diseases and extrapulmonary comorbidity.