論文No3714
Increased expression of CXCL6 in secretory cells drives fibroblast collagen synthesis and is associated with increased mortality in idiopathic pulmonary fibrosis
Harinath Bahudhanapati, Jiangning Tan, Rosa Marie Apel, Benjamin Seeliger, Jonas Schupp, Xiaoyun Li, Daniel I. Sullivan, John Sembrat, Mauricio Rojas, Tracy Tabib, Eleanor Valenzi, Robert Lafyatis, Nilay Mitash, Ricardo Hernandez Pineda, Chetan Jawale, Doureradjou Peroumal, Partha Biswas, John Tedrow, Taylor Adams, Naftali Kaminski, Wim A. Wuyts, John F. McDyer, Kevin F. Gibson, Jonathan K. Alder, Melanie Königshoff, Yingze Zhang, Mehdi Nouraie, Antje Prasse, Daniel J. Kass
European Respiratory Journal 63 (1) 2300088; DOI: 10.1183/13993003.00088-2023 Published 4 January 2024
＜目的＞
最近のデータから、特発性肺線維症（IPF）では肺遠位部に気道上皮細胞が局在することが
病態を促進する可能性が示唆されている。
我々は、これらの異所性気道上皮細胞に発現するケモカインが
IPFの病態に関与しているかどうかを明らかにすることを目的とした。
＜方法＞
IPF患者から得られた全肺および単一細胞のトランスクリプトームデータを解析した。
さらに、血液、IPF患者の気管支肺胞洗浄液（BAL）および気液界面培養液中のケモカインレベルを測定した。
ケモカインシグナル伝達が線維芽細胞の機能に及ぼす影響を調べるために、
生体外のドナー肺線維芽細胞とIPF肺線維芽細胞、および肺線維症モデル動物を用いた。
＜結果＞
全肺トランスクリプトーム、タンパク質、BALの解析により、
IPF患者ではCXCL6（インターロイキン-8ファミリーのメンバー）が増加していることを発見した。
IPF患者の2つのコホートのBALにおけるCXCL6レベルの上昇は、生存率の低下と関連していた
（死亡または進行のハザード比1.89、95％CI 1.16-3.08、n=179、p=0.01）。
免疫染色と単細胞RNA配列決定により、CXCL6は分泌細胞で検出された。
マウスにmCXCL5（LIX、マウスCXCL6ホモログ）を投与すると、
ブレオマイシンの有無にかかわらずコラーゲン合成が増加した。
CXCL6はドナー線維芽細胞とIPF線維芽細胞のコラーゲンIレベルをそれぞれ4.4倍と1.7倍に増加させた。
CXCR1/2のサイレンシングと化学的阻害はともに、コラーゲンに対するCXCL6の作用を阻害したが、
CXCR2の過剰発現はIPF線維芽細胞においてコラーゲンIレベルを4.5倍増加させた。
＜結論＞
CXCL6は異所性気道上皮細胞に発現している。
CXCL6レベルの上昇はIPFの死亡率と関連している。
CXCL6によるコラーゲン合成は、IPFにおける気道上皮細胞の異所性局在の機能的帰結である。
Rationale Recent data suggest that the localisation of airway epithelial cells in the distal lung in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) may drive pathology. We set out to discover whether chemokines expressed in these ectopic airway epithelial cells may contribute to the pathogenesis of IPF.
Methods We analysed whole lung and single-cell transcriptomic data obtained from patients with IPF. In addition, we measured chemokine levels in blood, bronchoalveolar lavage (BAL) of IPF patients and air–liquid interface cultures. We employed ex vivo donor and IPF lung fibroblasts and an animal model of pulmonary fibrosis to test the effects of chemokine signalling on fibroblast function.
Results By analysis of whole-lung transcriptomics, protein and BAL, we discovered that CXCL6 (a member of the interleukin-8 family) was increased in patients with IPF. Elevated CXCL6 levels in the BAL of two cohorts of patients with IPF were associated with poor survival (hazard ratio of death or progression 1.89, 95% CI 1.16–3.08; n=179, p=0.01). By immunostaining and single-cell RNA sequencing, CXCL6 was detected in secretory cells. Administration of mCXCL5 (LIX, murine CXCL6 homologue) to mice increased collagen synthesis with and without bleomycin. CXCL6 increased collagen I levels in donor and IPF fibroblasts 4.4-fold and 1.7-fold, respectively. Both silencing of and chemical inhibition of CXCR1/2 blocked the effects of CXCL6 on collagen, while overexpression of CXCR2 increased collagen I levels 4.5-fold in IPF fibroblasts.
Conclusions CXCL6 is expressed in ectopic airway epithelial cells. Elevated levels of CXCL6 are associated with IPF mortality. CXCL6-driven collagen synthesis represents a functional consequence of ectopic localisation of airway epithelial cells in IPF.
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