論文No3523
Pre-existing tumor host immunity characterization in resected non-small cell lung cancer
Pedro Rocha,Maite Rodrigo,Laura Moliner,...Júlia Perera-Bel,Laura Comerma,Edurne Arriola
LUNG CANCER, VOLUME 181, 107257, JULY 2023
＜背景＞
ネオアジュバントおよびアジュバント免疫チェックポイント阻害療法（ICB）は、
切除可能な非小細胞肺癌（NSCLC）における標準治療となっている。
しかし、この治療法が有効であることを患者に知らせるバイオマーカーはほとんど不明である。
ここでわれわれは、先行手術を受けた早期NSCLC患者の腫瘍免疫微小環境（TIME）を調査した。
＜方法＞
2006年から2018年の間にHospital del Marでup-front外科治療を受けた未治療の早期NSCLC患者185人を対象とした。
124例の肺腺がん（LUAD）と61例の扁平上皮がん（LUSC）を組織マイクロアレイに含めた。
CD3、CD4、CD8、CD68、CD80、CD103、FOXP3、PD-1、PD-L1、PD-L2およびHLAクラスIIの免疫組織化学は、
デジタル画像解析（QuPathソフトウェア）によって評価された。
TIMEは、腫瘍細胞におけるPD-L1発現（1％未満または1％以上）と
腫瘍常在記憶（CD103+）免疫細胞（中央値をカットオフ値として使用）を用いて4群に分類した。
異なるTIMEの次元と患者の臨床病理学的特徴および転帰との関連を検討した。
＜結果＞
LUADでは、LUSCと比較して、T細胞マーカー（CD3+、CD4+、CD8+細胞）、
機能的免疫マーカー（FOXP3+細胞）、およびHLA-II腫瘍膜発現の
レベルが高いことがわかった（すべてにおいてp<0.05）。
対照的に、LUSCsは腫瘍内マクロファージ（CD68+細胞）の割合が高く、
PD-L1およびPD-L2の腫瘍膜発現も高かった（いずれもp<0.05）。
unsupervised解析により、PD-L1、PD-L2、HLA-class IIの腫瘍膜発現を特徴とする
3つの異なる腫瘍サブセットが明らかになった。
T細胞（CD3+、CD8+細胞）、制御性T細胞（FOXP3+細胞）、マクロファージ（CD68+細胞）の濃縮が
CD103+/PD-L1+群で観察された（p<0.05 for all）。
多変量解析の結果、CD103+免疫細胞による浸潤はOSの改善と関連していた（p = 0.009）。
＜感想＞
切除されたNSCLCにおける腫瘍免疫微小環境（TIME）解析は、組織型、PD-L1発現、分子サブグループによる違いを強調した。
IHCを用いたバイオマーカー研究は、早期NSCLCにおける術後補助療法を個別に調整するのに役立つかもしれない。
Introduction
Neoadjuvant and adjuvant immune checkpoint blockade (ICB) have recently become standard of care in resectable non-small cell lung cancer (NSCLC). Yet, biomarkers that inform patients who benefit from this approach remain largely unknown. Here, we interrogated the tumor immune microenvironment (TIME) in early-stage NSCLC patients that underwent up-front surgery.
Methods
A total of 185 treatment-naïve patients with early-stage NSCLC, that underwent up-front surgical treatment between 2006 and 2018 at Hospital del Mar were included. 124 lung adenocarcinomas (LUADs), and 61 squamous cell carcinoma (LUSCs) were included in a tissue microarray. Immunohistochemistry for CD3, CD4, CD8, CD68, CD80, CD103, FOXP3, PD-1, PD-L1, PD-L2 and HLA class II were evaluated by digital image analysis (QuPath software). TIME was categorized into four groups using PD-L1 expression in tumor cells (<1 % or ≥1 %) and tumor resident memory (CD103+) immune cells (using the median as cut-off). We explored the association between different TIME dimensions and patient’s clinicopathological features and outcomes.
Results
We found increased levels of T cell markers (CD3+, CD4+, CD8+ cells), functional immune markers (FOXP3+ cells) as well as, higher HLA-II tumor membrane expression in LUADs compared to LUSCs (p < 0.05 for all). In contrast, LUSCs displayed higher percentage of intratumor macrophages (CD68+ cells) as well as, higher PD-L1 and PD-L2 tumor membrane expression (p < 0.05 for all). Unsupervised analysis revealed three different tumor subsets characterized by membrane tumor expression of PD-L1, PD-L2 and HLA-class II. Enrichment of T cells (CD3+, CD8+ cells), regulatory T cells (FOXP3+ cells) and macrophages (CD68+ cells) was observed in the CD103+/PD-L1+ group (p < 0.05 for all). Multivariate analysis showed that infiltration by CD103+ immune cells was associated with improved OS (p = 0.009).
Conclusions
TIME analysis in resected NSCLC highlighted differences by histology, PD-L1 expression and molecular subgroups. Biomarker studies using IHC might aid to individually tailor adjuvant treatment in early-stage NSCLC.