論文No3404
In critically ill patients, anti-anaerobic antibiotics increase risk of adverse clinical outcomes
Rishi Chanderraj, Jennifer M. Baker, Stephen G. Kay, Christopher A. Brown, Kevin J. Hinkle, Daniel J. Fergle, Roderick A. McDonald, Nicole R. Falkowski, Joseph D. Metcalf, Keith S. Kaye, Robert J. Woods, Hallie C. Prescott, Michael W. Sjoding, Robert P. Dickson
European Respiratory Journal 61 (2) 2200910; DOI: 10.1183/13993003.00910-2022 Published 9 February 2023
＜背景＞
重症患者には、嫌気性腸内細菌に対する活性を有する抗生物質が日常的に投与されている。
しかし、他の病態や動物モデルでは、腸内嫌気性菌は肺炎、臓器不全、死亡率に対して保護的である。
そこで我々は、重症患者における有害な臨床転帰のリスクに対する抗嫌気性抗生物質の効果を明らかにするために、
一連の分析および実験をトランスレーショナルに計画した。
＜方法＞
3032人の重症患者を対象に、早期に抗嫌気性抗生物質を投与した患者と投与しなかった患者を
比較するレトロスペクティブな単施設コホート研究を実施した。
全患者の集中治療室での転帰（人工呼吸器関連肺炎（VAP）無症候生存、無感染生存、全生存）と
116人のサブコホートにおける腸内細菌叢の変化を比較した。
マウスモデルでは、感染性（Klebsiella pneumoniaeおよびStaphylococcus aureus pneumonia）
および非感染性（高酸素）傷害モデルにおける嫌気性菌枯渇の効果について検討した。
＜結果＞
抗嫌気性抗生物質の早期投与は、
VAP-free生存率（ハザード比（HR）1.24、95％CI 1.06-1.45）、
無感染生存率（HR 1.22、95％CI 1.09-1.38）および
全生存率（HR 1.14、95％CI 1.02-1.28）低下と関連していた。
抗嫌気性抗生物質の投与を受けた患者では、
初期の腸内細菌密度の低下（p＝0.00038）、
入院中のマイクロバイオームの拡大の増加（p＝0.011）、
腸内細菌科属による支配（p＝0.045）が認められた。
また、抗嫌気性菌治療を受けた患者では、呼吸器系病原菌の中に腸内細菌科が濃縮されていた（p<2.2×10-16）。
マウスモデルでは，抗嫌気性抗生物質投与により腸内細菌科肺炎の感受性が上昇し（p<0.05），
高酸素症による致死率が上昇した（p=0.0002）．
＜感想＞
重症患者において，抗嫌気性抗生物質の早期投与は死亡率の上昇と関連する。
そのメカニズムには、呼吸器系病原体の腸内濃縮が含まれると考えられるが、
死亡率の増加は感染症だけでは説明できない。
有害であるという一貫した臨床的・実験的証拠を考慮すると、抗嫌気性抗生物質の広範な使用は再考されるべきである。
Background Critically ill patients routinely receive antibiotics with activity against anaerobic gut bacteria. However, in other disease states and animal models, gut anaerobes are protective against pneumonia, organ failure and mortality. We therefore designed a translational series of analyses and experiments to determine the effects of anti-anaerobic antibiotics on the risk of adverse clinical outcomes among critically ill patients.
Methods We conducted a retrospective single-centre cohort study of 3032 critically ill patients, comparing patients who did and did not receive early anti-anaerobic antibiotics. We compared intensive care unit outcomes (ventilator-associated pneumonia (VAP)-free survival, infection-free survival and overall survival) in all patients and changes in gut microbiota in a subcohort of 116 patients. In murine models, we studied the effects of anaerobe depletion in infectious (Klebsiella pneumoniae and Staphylococcus aureus pneumonia) and noninfectious (hyperoxia) injury models.
Results Early administration of anti-anaerobic antibiotics was associated with decreased VAP-free survival (hazard ratio (HR) 1.24, 95% CI 1.06–1.45), infection-free survival (HR 1.22, 95% CI 1.09–1.38) and overall survival (HR 1.14, 95% CI 1.02–1.28). Patients who received anti-anaerobic antibiotics had decreased initial gut bacterial density (p=0.00038), increased microbiome expansion during hospitalisation (p=0.011) and domination by Enterobacteriaceae spp. (p=0.045). Enterobacteriaceae were also enriched among respiratory pathogens in anti-anaerobic-treated patients (p<2.2×10−16). In murine models, treatment with anti-anaerobic antibiotics increased susceptibility to Enterobacteriaceae pneumonia (p<0.05) and increased the lethality of hyperoxia (p=0.0002).
Conclusions In critically ill patients, early treatment with anti-anaerobic antibiotics is associated with increased mortality. Mechanisms may include enrichment of the gut with respiratory pathogens, but increased mortality is incompletely explained by infections alone. Given consistent clinical and experimental evidence of harm, the widespread use of anti-anaerobic antibiotics should be reconsidered.