論文No3338
Prevalence and Mechanisms of Mucus Accumulation in COVID-19 Lung Disease
Takafumi Kato, Takanori Asakura, Caitlin E. Edwards, Hong Dang, Yu Mikami, Kenichi Okuda, Gang Chen, Ling Sun, Rodney C. Gilmore, Padraig Hawkins, Gabriela De la Cruz, Michelle R. Cooley, Alexis B. Bailey, Stephen M. Hewitt, Daniel S. Chertow, Alain C. Borczuk, Steven Salvatore, Fernando J. Martinez, Leigh B. Thorne, Frederic B. Askin, Camille Ehre, Scott H. Randell, Wanda K. O’Neal, Ralph S. Baric, and Richard C. Boucher; NIH COVID-19 Autopsy Consortium
AJRCCM, Volume 206, Issue 11, pp. 1336–1352, 2022
＜背景＞
コロナウイルス（COVID-19）肺疾患における粘液蓄積の発生率や部位、
ムチン遺伝子発現の分子制御については、これまで報告がない。
＜目的＞
COVID-19肺疾患における粘液蓄積の発生率およびムチン過分泌を媒介する機序を明らかにすること。
＜方法＞
COVID-19剖検肺の気道粘液とムチンを，アルシアンブルー染色，過ヨウ素酸シッフ染色，
免疫組織化学染色，RNA in situ hybridization，空間転写プロファイリングにより評価した。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染ヒト気管支上皮（HBE）培養を用いて、
SARS-CoV-2によるムチン発現・合成機構を調べ、対策候補をテストした。
＜結果＞
MUC5BおよびMUC5AC RNA濃度は、COVID-19剖検肺のすべての気道領域で増加し、
特にSARS-CoV-2クリアランス後の亜急性/慢性病期で顕著であった。
遠位肺では、COVID-19の被験者の90％において、
形態学的に同定された気管支と小嚢の両方でMUC5B主体の粘液栓が観察され、
MUC5Bは損傷を受けた肺胞空間に蓄積していた。
SARS-CoV-2感染HBE培養液は接種後3日で力価のピークを示したが，
MUC5B/MUC5ACの誘導は接種後7〜14日でピークとなった。
SARS-CoV-2のHBE培養液への感染は、ムチン遺伝子制御に関連する上皮成長因子受容体（EGFR）リガンドや
炎症性サイトカイン（IL-1α/βなど）の発現を誘導した。
EGFR/IL-1R経路の阻害またはデキサメタゾンの投与は、SARS-CoV-2によるムチンの発現を減少させた。
＜感想＞
SARS-CoV-2感染は、COVID-19剖検肺における遠位気腔粘液蓄積の高い有病率とMUC5B発現の上昇に関連している。
HBE培養研究により、SARS-CoV-2感染後のムチン遺伝子制御における
EGFRおよびIL-1Rシグナルの役割が同定された。
これらのデータは，時間的感受性の高い粘液溶解剤，特異的経路阻害剤，
または副腎皮質ステロイドの投与がCOVID-19肺疾患の治療となる可能性を示唆している。
Rationale: The incidence and sites of mucus accumulation and molecular regulation of mucin gene expression in coronavirus (COVID-19) lung disease have not been reported.
Objectives: To characterize the incidence of mucus accumulation and the mechanisms mediating mucin hypersecretion in COVID-19 lung disease.
Methods: Airway mucus and mucins were evaluated in COVID-19 autopsy lungs by Alcian blue and periodic acid–Schiff staining, immunohistochemical staining, RNA in situ hybridization, and spatial transcriptional profiling. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infected human bronchial epithelial (HBE) cultures were used to investigate mechanisms of SARS-CoV-2–induced mucin expression and synthesis and test candidate countermeasures.
Measurements and Main Results: MUC5B and variably MUC5AC RNA concentrations were increased throughout all airway regions of COVID-19 autopsy lungs, notably in the subacute/chronic disease phase after SARS-CoV-2 clearance. In the distal lung, MUC5B-dominated mucus plugging was observed in 90% of subjects with COVID-19 in both morphologically identified bronchioles and microcysts, and MUC5B accumulated in damaged alveolar spaces. SARS-CoV-2–infected HBE cultures exhibited peak titers 3 days after inoculation, whereas induction of MUC5B/MUC5AC peaked 7–14 days after inoculation. SARS-CoV-2 infection of HBE cultures induced expression of epidermal growth factor receptor (EGFR) ligands and inflammatory cytokines (e.g., IL-1α/β) associated with mucin gene regulation. Inhibiting EGFR/IL-1R pathways or administration of dexamethasone reduced SARS-CoV-2–induced mucin expression.
Conclusions: SARS-CoV-2 infection is associated with a high prevalence of distal airspace mucus accumulation and increased MUC5B expression in COVID-19 autopsy lungs. HBE culture studies identified roles for EGFR and IL-1R signaling in mucin gene regulation after SARS-CoV-2 infection. These data suggest that time-sensitive mucolytic agents, specific pathway inhibitors, or corticosteroid administration may be therapeutic for COVID-19 lung disease.