論文No3325
Nasopharyngeal lipidomic endotypes of infants with bronchiolitis and risk of childhood asthma: a multicentre prospective study (30 July, 2022)
Michimasa Fujiogi, Zhaozhong Zhu, Yoshihiko Raita, Tadao Ooka, Juan C Celedon, Robert Freishtat, Carlos A Camargo, Kohei Hasegawa
Thorax 2022;77:1059-1069.
＜背景＞
気管支炎は、米国の乳幼児の入院原因の第一位であり、小児喘息の重要なリスクファクターである。
近年、気管支炎は臨床的に不均一であることが示唆されている。
我々は、臨床データ、ウイルスデータ、リピドミクスデータを統合して気管支炎のエンドタイプを導き出し、
その後の喘息リスクとの関係を検討することを目指した。
＜方法＞
本研究は、気管支炎で入院した乳児（生後 12 ヵ月未満）の多施設共同前向きコホート研究である。
入院時に測定した臨床データ、ウイルスデータ、鼻咽頭気道リピドミクスデータに
クラスタリングアプローチを適用してエンドタイプを同定した。
次に、混合効果ロジスティック回帰モデルを適用して、6歳までに喘息を発症するリスクとの縦断的な関連を明らかにした。
リピドミクスデータの多重比較を考慮し、偽発見率（FDR）を算出した。
エンドタイプの生物学的メカニズムを理解するために、リピドミクスデータにパスウェイ解析も適用した。
＜結果＞
気管支炎の乳児917人（年齢中央値3ヶ月）を対象に、
臨床的および生物学的に意義のあるリピドミクスエンドタイプを同定した。
エンドタイプAの乳児は、気管支炎の「古典的」な臨床症状を特徴とした。
プロファイルDは、親の喘息、IgE感作、ライノウイルス感染の割合が高く、
スフィンゴ脂質（例：スフィンゴミエリン、セラミド）が低いことが特徴であった。
エンドタイプAと比較して、プロファイルDの乳児は喘息のリスクが有意に高かった
（22％ vs 50％、未調整OR、3.60、95％CI 2.31～5.62、p＜0.001）。
さらに、エンドタイプDは、多価不飽和脂肪酸（例えば、ドコサヘキサエン酸；FDR＝0.01）の存在量が有意に少なかった。
パスウェイ解析の結果、スフィンゴ脂質代謝経路がエンドタイプDで異なって発現していた（FDR=0.048）。
＜感想＞
気管支炎の乳児を対象とした多施設共同前向きコホート研究において、
臨床、ウイルス、リピドミクスデータの統合クラスタリングにより、
喘息発症リスクに有意差のある臨床的・生物学的に異なるエンドタイプを同定した。
Background Bronchiolitis is the leading cause of hospitalisation of US infants and an important risk factor for childhood asthma. Recent evidence suggests that bronchiolitis is clinically heterogeneous. We sought to derive bronchiolitis endotypes by integrating clinical, virus and lipidomics data and to examine their relationship with subsequent asthma risk.
Methods This is a multicentre prospective cohort study of infants (age <12 months) hospitalised for bronchiolitis. We identified endotypes by applying clustering approaches to clinical, virus and nasopharyngeal airway lipidomic data measured at hospitalisation. We then determined their longitudinal association with the risk for developing asthma by age 6 years by fitting a mixed-effects logistic regression model. To account for multiple comparisons of the lipidomics data, we computed the false discovery rate (FDR). To understand the underlying biological mechanism of the endotypes, we also applied pathway analyses to the lipidomics data.
Results Of 917 infants with bronchiolitis (median age, 3 months), we identified clinically and biologically meaningful lipidomic endotypes: (A) cinicalclassiclipidmixed (n=263), (B) clinicalseverelipidsphingolipids-high (n=281), (C) clinicalmoderatelipidphospholipids-high (n=212) and (D) clinicalatopiclipidsphingolipids-low (n=161). Endotype A infants were characterised by ‘classic’ clinical presentation of bronchiolitis. Profile D infants were characterised by a higher proportion of parental asthma, IgE sensitisation and rhinovirus infection and low sphingolipids (eg, sphingomyelins, ceramides). Compared with endotype A, profile D infants had a significantly higher risk of asthma (22% vs 50%; unadjusted OR, 3.60; 95% CI 2.31 to 5.62; p<0.001). Additionally, endotype D had a significantly lower abundance of polyunsaturated fatty acids (eg, docosahexaenoic acid; FDR=0.01). The pathway analysis revealed that sphingolipid metabolism pathway was differentially expressed in endotype D (FDR=0.048).
Conclusions In this multicentre prospective cohort study of infants with bronchiolitis, integrated clustering of clinical, virus and lipidomic data identified clinically and biologically distinct endotypes that have a significantly differential risk for developing asthma.