論文No3244
APOBEC mutagenesis and selection for NFE2L2 contribute to the origin of lung squamous-cell carcinoma
Vincent L. Cannataro,Shalley Kudalkar,Krishna Dasari,...Bonnie E. Gould Rothberg,Karen S. Anderson,Jeffrey P. Townsend
LUNG CANCER, VOLUME 171, P34-41, SEPTEMBER 01, 2022
＜背景＞
肺扁平上皮がんは、タバコ、欠陥のある相同組換え、加齢、APOBEC タンパク質による
シチジン脱アミノ化などの多様な変異プロセスから生じる発がん性分子変異体の結果として発生する。
これらのプロセスによって生成される多くのバリアントの一部のみが、実際に腫瘍形成に寄与する。
＜目的＞
APOBEC によるシチジン脱アミノ化などの変異原性プロセスの分子調査は、
これらのプロセスによって生成された変異が癌の増殖と生存に実質的に寄与するかどうかを判断する。
＜方法＞
ここでは、681 の肺扁平上皮癌の突然変異を引き起こしたプロセスを決定し、
各突然変異が各プロセスの産物である確率を定量化した。
次に、細胞増殖と生存の増加に対する各突然変異の寄与を計算した。
我々は、高癌効果サイズの変異体を生じさせるゲノム配列に対応する
オリゴヌクレオチドに対するAPOBEC3Bのシチジン脱アミノ化活性を決定するためにインビトロ実験を行った。
＜結果＞
最大の APOBEC 関連の癌への影響は、PIK3CA と NFE2L2 の変異に起因した。
APOBEC が NFE2L2 を癌効果の高い場所で効果的に脱アミノ化することを示した。
APOBEC 活性が癌細胞の増殖と生存に大きく寄与する NFE2L2 の変異につながる可能性があること、および NFE2L2 が治療介入の魅力的な潜在的標的であることを示しています。
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Lung squamous-cell carcinoma originates as a consequence of oncogenic molecular variants arising from diverse mutagenic processes such as tobacco, defective homologous recombination, aging, and cytidine deamination by APOBEC proteins. Only some of the many variants generated by these processes actually contribute to tumorigenesis. Therefore, molecular investigation of mutagenic processes such as cytidine deamination by APOBEC should also determine whether the mutations produced by these processes contribute substantially to the growth and survival of cancer. Here, we determine the processes that gave rise to mutations of 681 lung squamous-cell carcinomas, and quantify the probability that each mutation was the product of each process. We then calculate the contribution of each mutation to increases in cellular proliferation and survival. We performed in vitro experiments to determine cytidine deamination activity of APOBEC3B against oligonucleotides corresponding with genomic sequences that give rise to variants of high cancer effect size. The largest APOBEC-related cancer effects are attributable to mutations in PIK3CA and NFE2L2. We demonstrate that APOBEC effectively deaminates NFE2L2 at the locations that confer high cancer effect. Overall, we demonstrate that APOBEC activity can lead to mutations in NFE2L2 that have large contributions to cancer cell growth and survival, and that NFE2L2 is an attractive potential target for therapeutic intervention.