論文No3070
Study of Alteplase for Respiratory Failure in SARS-CoV-2 COVID-19
Christopher D. Barrett,Hunter B. Moore,Ernest E. Moore,...Daniel S. Talmor,Angela Sauaia,Michael B. Yaffe
CHEST, VOLUME 161, ISSUE 3, P710-727, MARCH 01, 2022
＜背景＞
肺血管の微小血栓はCOVID-19の呼吸不全のメカニズムとして提案されている。
我々は組織プラスノミゲンアクティベータ(tPA)を早期に投与し、
その後ヘパリン投与することがこれらの患者の肺機能を改善すると仮説をたてた。
＜目的＞
tPAが重症COVID-19呼吸不全の肺機能を改善し、安全性は大丈夫かを検討する。
＜方法＞
COVID-19のよる呼吸不全の成人を2020年5月14日から2021年3月3日まで、２つのフェーズでランダム化した。
フェーズ１(n=36)ではコントロール群(標準治療）vs
tPAボーラス群(50mg tPA IV ボーラスその後7日間のヘパリン；活性化部分トロンボプラスチン時間[aPTT], 60-80秒が目標）
にランダム化した。
フェーズ２(n=14)ではコントロール群 vs
tPA点滴(50mg tPA IVボーラス、その後tPA 2mg/h点滴＋ヘパリン 500unit/hを24時間、その後ヘパリン apTT 60-80秒目標に7日間)に
ランダム化した。
神経学的検査をしていない、あるいは脳梗塞や出血病変の否定のために横断的脳画像検査をしていない群は除外した。
主要なアウトカムはPaO2/FiO2比がベースラインからランダム化後48時間で改善するかである。
ほかのアウトカムはPaO2/FiO2が50%以上改善するかPaO2/FiO2がベースラインから
48時間時点で≥ 200(複合アウトカム)、人工呼吸なしの日数(VFD)、死亡である。
＜結果＞
50名の患者がランダム化され、フェーズ１では17名がコントロール群、19名がtPAボーラス群に、
フェーズ２では8名がコントロール群、6名がtPA点滴群に割り付けられた。
重篤な出血は見られなかった。
tPAボーラス群では、PaO2/FiO2比はランダム化後6時間から168時間はベースラインよりも有意に高かった(p<0.017)。
コントロール群は有意な改善を示さなかった。
tPAボーラスを受けた患者のうち、
48時間後のPaO2/FiO2比の変化(16.9% control [interquartile range (IQR), –8.3% to 36.8%] vs 29.8% tPA bolus [IQR, 4.5%-88.7%]; P = .11)、
複合アウトカム (11.8% vs 47.4%; P = .03)、
VFD(0.0 [IQR, 0.0-9.0] vs 12.0 [IQR, 0.0-19.0]; P = .11)、
院内死亡(41.2% vs 21.1%; P = .19)はコントロール群と統計的に有意な差異に達しなかった。
tPAを点滴でうけた群はベネフィットを認めなかった。
＜感想＞
重症COVID-19による呼吸不全に対してtPAボーラス＋ヘパリンはコントロール群よりも酸素化の改善を認め、人工呼吸なしの日数や死亡には改善傾向を示したものの有意な差は認めなかったようです。
Background
Pulmonary vascular microthrombi are a proposed mechanism of COVID-19 respiratory failure. We hypothesized that early administration of tissue plasminogen activator (tPA) followed by therapeutic heparin would improve pulmonary function in these patients.
Research Question
Does tPA improve pulmonary function in severe COVID-19 respiratory failure, and is it safe?
Study Design and Methods
Adults with COVID-19-induced respiratory failure were randomized from May14, 2020 through March 3, 2021, in two phases. Phase 1 (n = 36) comprised a control group (standard-of-care treatment) vs a tPA bolus (50-mg tPA IV bolus followed by 7 days of heparin; goal activated partial thromboplastin time [aPTT], 60-80 s) group. Phase 2 (n = 14) comprised a control group vs a tPA drip (50-mg tPA IV bolus, followed by tPA drip 2 mg/h plus heparin 500 units/h over 24 h, then heparin to maintain aPTT of 60-80 s for 7 days) group. Patients were excluded from enrollment if they had not undergone a neurologic examination or cross-sectional brain imaging within the previous 4.5 h to rule out stroke and potential for hemorrhagic conversion. The primary outcome was Pao2 to Fio2 ratio improvement from baseline at 48 h after randomization. Secondary outcomes included Pao2 to Fio2 ratio improvement of > 50% or Pao2 to Fio2 ratio of ≥ 200 at 48 h (composite outcome), ventilator-free days (VFD), and mortality.
Results
Fifty patients were randomized: 17 in the control group and 19 in the tPA bolus group in phase 1 and eight in the control group and six in the tPA drip group in phase 2. No severe bleeding events occurred. In the tPA bolus group, the Pao2 to Fio2 ratio values were significantly (P < .017) higher than baseline at 6 through 168 h after randomization; the control group showed no significant improvements. Among patients receiving a tPA bolus, the percent change of Pao2 to Fio2 ratio at 48 h (16.9% control [interquartile range (IQR), –8.3% to 36.8%] vs 29.8% tPA bolus [IQR, 4.5%-88.7%]; P = .11), the composite outcome (11.8% vs 47.4%; P = .03), VFD (0.0 [IQR, 0.0-9.0] vs 12.0 [IQR, 0.0-19.0]; P = .11), and in-hospital mortality (41.2% vs 21.1%; P = .19) did not reach statistically significant differences when compared with those of control participants. The patients who received a tPA drip did not experience benefit.
Interpretation
The combination of tPA bolus plus heparin is safe in severe COVID-19 respiratory failure. A phase 3 study is warranted given the improvements in oxygenation and promising observations in VFD and mortality.