論文No2801
Efficacy and safety of pembrolizumab in patients with advanced mesothelioma in the open-label, single-arm, phase 2 KEYNOTE-158 study
Timothy A Yap,Kazuhiko Nakagawa,Nobukazu Fujimoto,Kozo Kuribayashi,Tormod Kyrre Guren,Luana Calabrò,Ronnie Shapira-Frommer,Bo Gao,Steven Kao,Ignacio Matos,David Planchard,Arkendu Chatterjee,Fan Jin,Kevin Norwood,Hedy L Kindler
Lancet Resp Med, VOLUME 9, ISSUE 6, P613-621, JUNE 01, 2021
＜背景＞
悪性胸膜中皮腫(MPM)には治療オプションがほとんどない。
ペムブロリズマブはPD-L1陽性のMPMで予備試験で臨床的有益性を示した。
我々は治療歴のあるMPM患者においてPD-L1の状態にかかわらず
ペムブロリズマブ単剤の有効性、安全性をKEYNOTE-158試験で検討した。
＜方法＞
現在進行のオープンラベル、多コホートの単アーム第２相のKEYNOTE-158試験で、
18歳以上のMPM患者で標準治療でPDあるいは不応となり、
ECOG PS 0-1で、バイオマーカーが評価可能な腫瘍サンプルのある群を登録した。
35の大学病院および市中病院でオーストラリア、北アメリカ、ヨーロッパ、アジアの１４か国から登録された。
参加者はペンブロリズマブ200mgを経静脈的に3週間ごとに最大35サイクル投与された。
主要な効果エンドポイントはRECIST ver1.1による奏効率(ORR)であり、
試験最初の９週間ごと、それ以降は12週ごとの放射線画像にもとづいた。
評価は独立した中央評価によった。
最低１回のペムブロリズマブを投与された全患者の有効性、安全性を解析した。
この試験はClinicalTrials.gov, NCT02628067で登録された。
＜結果＞
2016年2月9日から2016年8月16日までに患者が登録された。
2019年6月27日までに118名が登録され、最低１回のペムブロリズマブを投与された。
10名(8% [95% CI 4–15])の患者が奏効した。
奏効期間の中央値は14·3 months (range 4·0 to 33·9+)で、12か月時点の奏効率は60%であった。
PD-L1陽性のMPMの奏効率は77名中6名(8%)であった（奏効期間中央値 17·7 months [range 5·8 to 33·9+])。
PD-L1陰性のMPMの奏効率は31名中4名(13%)であった(10·2 months [4·0–16·6])。
全生存期間(OS)中央値は10·0 months (95% CI 7·6–13·4)で、無増悪生存期間(PFS)中央値は2·1 months (2·1–3·9)であった。
治療関連の有害事象は118名中82名(69%)に起こり、重篤な有害事象は118名中14名(12%)に起こった。
19名(16%)にグレード3-4の治療関連イベントがおこり、多かったのは大腸炎(3名)、低ナトリウム血症(3名)、肺臓炎(2名)であった。
1名が治療関連の無呼吸で死亡した。
試験終了までに113名(96%)がペムブロリズマブを中止し、中止理由では疾患進行(PD)が最多だった。
＜感想＞
前治療のある悪性胸膜中皮腫において、ペムブロリズマブ単剤はPD-L1の発現状況によらず、ある程度の効果、安全性を示したようです。
Background
Malignant pleural mesothelioma (MPM) has few treatment options. Pembrolizumab showed preliminary clinical benefit in programmed death ligand 1 (PD-L1)-positive MPM. We evaluated the efficacy and safety of pembrolizumab monotherapy in patients with previously treated MPM irrespective of PD-L1 status in the KEYNOTE-158 study.
Methods
The ongoing open-label, multicohort, single-arm, phase 2 KEYNOTE-158 study enrolled eligible adults (≥18 years) with MPM who had progression on or intolerance to standard therapy, Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0–1, and biomarker-evaluable tumour samples. Individuals were enrolled from 35 academic facilities and community-based institutions across 14 countries in Australia, North America, Europe, and Asia. Participants received pembrolizumab 200 mg intravenously every 3 weeks for up to 35 cycles. The primary efficacy endpoint was objective response per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1, based on radiological imaging every 9 weeks for the first year of the study and every 12 weeks thereafter and assessed by independent central review. Efficacy and safety were analysed in all patients who received at least one dose of pembrolizumab. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02628067.
Findings
Patients were enrolled in the MPM cohort between Feb 9, 2016, and Aug 16, 2016. As of June 27, 2019, 118 patients had been enrolled and received at least one dose of pembrolizumab. Ten (8% [95% CI 4–15]) patients had an objective response. Median duration of objective response was 14·3 months (range 4·0 to 33·9+), and 60% of objective responses were ongoing at 12 months. Objective responses were observed in six (8%) of 77 patients with PD-L1-positive MPM (median response duration 17·7 months [range 5·8 to 33·9+]) and four (13%) of 31 patients with PD-L1-negative MPM (10·2 months [4·0–16·6]). Median overall survival was 10·0 months (95% CI 7·6–13·4) and median progression-free survival was 2·1 months (2·1–3·9). Treatment-related adverse events occurred in 82 (69%) of 118 patients and serious adverse events that were considered to be treatment-related occurred in 14 (12%) of 118 patients. 19 (16%) patients had grade 3–4 treatment-related events, and most common of these were colitis (three patients), hyponatraemia (three), and pneumonitis (two). One patient died from treatment-related apnoea. By the end of the trial, 113 (96%) patients had discontinued pembrolizumab and progressive disease was the most common reason for discontinuation.
Interpretation
Pembrolizumab showed durable antitumour activity and manageable toxicity in patients with advanced MPM, regardless of PD-L1 status. Our data support the programmed death 1 (PD-1) and PD-L1 pathway as a potential therapeutic target in some patients with previously treated mesothelioma but biomarkers that can effectively identify such patients are yet to be elucidated.
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