論文No2228
Role of Glucosylceramide in Lung Endothelial Cell Fate and Emphysema
Kengo Koike, Evgeny V. Berdyshev, Andrew M. Mikosz, Irina A. Bronova, Anna S. Bronoff, John P. Jung, Erica L. Beatman, Kevin Ni, Danting Cao, April K. Scruggs, Karina A. Serban, Irina Petrache
AJRCCM, Vol. 200, No. 9 | Nov 01, 2019, pp. 1113–1125
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肺気腫における肺上皮細胞の消失は肺セラミドの増加と関連している。
セラミドの動揺はほかの生物学的活性のあるスフィンゴ脂質に適応性変化を起こす可能性があり、病原性を有するかもしれない。
我々は過去に肺気腫と流血中のスフィンゴ糖脂質(GSLs)との負の相関を報告した。
グルコセレブロシド(GlcCer）はセラミドからGCS(GlcCer合成酵素）によって最初に合成されるGSLであるが、
胎児の生存に必要とされる。
しかし肺における役割はよくわかっていない。
＜目的＞
タバコ煙(CS)が肺GlcCerを変化させるかを調べ、GCSの肺上皮細胞の運命における役割を明らかにする。
＜方法＞
GlcCerはCS-あるいはエラスターゼに曝露されたマウスのBAL液でタンデムマススペクトロメトリで測定した。
GCSはCOPDの肺とヒト肺毛細血管上皮細胞(HLMVECs)をCS抽出物に曝露したものでウエスタンブロットで検出した。
＜結果＞
GlcCerとGCSがmTOR(mammalian target of rapamycin)のシグナル伝達、オートファGlcCerレベルは気腔サイズと負の相関を示した。
HLMVECにおけるGCS阻害はライソゾームのpHを増加させ、mTORシグナルを抑制し、
ライソゾーム変性障害とアポトーシスを伴いながらオートファジーを開始させ、CSの効果と同様であった。
HLMVECにおけるGCS過剰発現によりGlcCer増加はオートファジーの流れを抑制し、CSによるアポトーシスを改善した。
＜感想＞
タバコ煙によりスフィンゴ糖脂質が減少することが肺気腫の一因かもしれないという報告です。
それには肺におけるセラミドからのグルコセレブロシドの産生が重要だったようです。
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Rationale: The loss of pulmonary endothelial cells in emphysema is associated with increased lung ceramide. Ceramide perturbations may cause adaptive alterations in other bioactive sphingolipids, with pathogenic implications. We previously reported a negative correlation between emphysema and circulating glycosphingolipids (GSLs). Glucosylceramide (GlcCer), the initial GSL synthesized from ceramide by GCS (GlcCer synthase), is required for embryonic survival, but its role in the lung is unknown.
Objectives: To determine if cigarette smoke (CS) alters lung GlcCer and to elucidate the role of GCS in lung endothelial cell fate.
Methods: GlcCer was measured by tandem mass spectrometry in BAL fluid of CS- or elastase-exposed mice, and GCS was detected by Western blotting in chronic obstructive pulmonary disease lungs and CS extract–exposed primary human lung microvascular endothelial cells (HLMVECs). The role of GlcCer and GCS on mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling, autophagy, lysosomal function, and cell death were studied in HLMVECs with or without CS exposure.
Measurements and Main Results: Mice exposed to chronic CS or to elastase, and patients with chronic obstructive pulmonary disease, exhibited significantly decreased lung GlcCer and GCS. In mice, lung GlcCer levels were negatively correlated with airspace size. GCS inhibition in HLMVEC increased lysosomal pH, suppressed mTOR signaling, and triggered autophagy with impaired lysosomal degradation and apoptosis, recapitulating CS effects. In turn, increasing GlcCer by GCS overexpression in HLMVEC improved autophagic flux and attenuated CS-induced apoptosis.
Conclusions: Decreased GSL production in response to CS may be involved in emphysema pathogenesis, associated with autophagy with impaired lysosomal degradation and lung endothelial cell apoptosis.