論文No1712
Sodium Thiosulfate for Protection from Cisplatin-Induced Hearing Loss
Penelope R. Brock, M.D., Ph.D., Rudolf Maibach, Ph.D., Margaret Childs, Kaukab Rajput, F.R.C.P., Derek Roebuck, F.R.A.N.Z.C.R., Michael J. Sullivan, F.R.A.C.P., Ph.D., Véronique Laithier, M.D., Milind Ronghe, F.R.C.P.C.H., Patrizia Dall’Igna, M.D., Eiso Hiyama, M.D., Ph.D., Bénédicte Brichard, M.D., Ph.D., Jane Skeen, M.B., Ch.B., et al.
N Engl J Med 2018; 378:2376-2385
DOI: 10.1056/NEJMoa1801109
＜背景＞
標準リスクの肝細胞芽腫の小児にとってシスプラチンと外科療法は有用な治療であるが、
かなりの不可逆的聴力低下をきたしうる。
この研究ではシスプラチンに対してチオ硫酸ナトリウムを後に投与することでシスプラチン関連聴力低下を防ぎ、
全生存やイベントフリー生存には影響しないことを検証した。
＜方法＞
１ヶ月以上１８歳までの小児の肝細胞芽腫で標準リスク（肝病変３個以下、遠隔転移なし、AFP>100ng/ml）群を
ランダムにシスプラチン単独（80mg/m2, 6時間以上かけて）と
シスプラチン＋チオ硫酸ナトリウム（20mg/m2, 15分以上かけて、シスプラチン投与後６時間後に）に割り付けた。
手術前４コース、手術後２コース行った。
主要なエンドポイントは絶対的聴力閾値（純音オーディオメトリで測定）を最低3.5歳に行った。
聴力低下はBrockグレード（０－４、大きいほど聴力が悪い）で評価した。
２つめのエンドポイントは３年時点での全生存、イベントフリー生存である。
＜結果＞
１０９名の小児肝細胞芽腫患者をシスプラチン＋チオ硫酸ナトリウム群（５７名）、シスプラチン群（５２名）に割り付け解析した。
チオ硫酸ナトリウム群は重度の副作用が少なかった。
絶対的聴力閾値は１０１名で評価した。
グレード１以上の聴力低下はチオ硫酸ナトリウム群５５名中１８名（３３％）に起こり、
シスプラチン群４６名中２９名（６３％）よりも少なかった。
リスクを４８％低下させたことになる(相対リスク, 0.52; 95% confidence interval [CI], 0.33 to 0.81; P=0.002)。
フォローアップ中央期間５２か月で、
３年イベントフリー生存はチオ硫酸ナトリウム群で82% (95% CI, 69 to 90)、シスプラチン群で79% (95% CI, 65 to 88)。
３年全生存はそれぞれ98% (95% CI, 88 to 100)、92% (95% CI, 81 to 97)であった。
＜感想＞
小児肝細胞芽腫にシスプラチンを使用する場合、
終了６時間後にチオ硫酸ナトリウムを追加すると
その後の聴力低下が４８％改善し、効果も遜色なかったようです。
BACKGROUND
Cisplatin chemotherapy and surgery are effective treatments for children with standard-risk hepatoblastoma but may cause considerable and irreversible hearing loss. This trial compared cisplatin with cisplatin plus delayed administration of sodium thiosulfate, aiming to reduce the incidence and severity of cisplatin-related ototoxic effects without jeopardizing overall and event-free survival.
METHODS
We randomly assigned children older than 1 month and younger than 18 years of age who had standard-risk hepatoblastoma (≤3 involved liver sectors, no metastatic disease, and an alpha-fetoprotein level of >100 ng per milliliter) to receive cisplatin alone (at a dose of 80 mg per square meter of body-surface area, administered over a period of 6 hours) or cisplatin plus sodium thiosulfate (at a dose of 20 g per square meter, administered intravenously over a 15-minute period, 6 hours after the discontinuation of cisplatin) for four preoperative and two postoperative courses. The primary end point was the absolute hearing threshold, as measured by pure-tone audiometry, at a minimum age of 3.5 years. Hearing loss was assessed according to the Brock grade (on a scale from 0 to 4, with higher grades indicating greater hearing loss). The main secondary end points were overall survival and event-free survival at 3 years.
RESULTS
A total of 109 children were randomly assigned to receive cisplatin plus sodium thiosulfate (57 children) or cisplatin alone (52) and could be evaluated. Sodium thiosulfate was associated with few high-grade toxic effects. The absolute hearing threshold was assessed in 101 children. Hearing loss of grade 1 or higher occurred in 18 of 55 children (33%) in the cisplatin–sodium thiosulfate group, as compared with 29 of 46 (63%) in the cisplatin-alone group, indicating a 48% lower incidence of hearing loss in the cisplatin–sodium thiosulfate group (relative risk, 0.52; 95% confidence interval [CI], 0.33 to 0.81; P=0.002). At a median of 52 months of follow-up, the 3-year rates of event-free survival were 82% (95% CI, 69 to 90) in the cisplatin–sodium thiosulfate group and 79% (95% CI, 65 to 88) in the cisplatin-alone group, and the 3-year rates of overall survival were 98% (95% CI, 88 to 100) and 92% (95% CI, 81 to 97), respectively.
CONCLUSIONS
The addition of sodium thiosulfate, administered 6 hours after cisplatin chemotherapy, resulted in a lower incidence of cisplatin-induced hearing loss among children with standard-risk hepatoblastoma, without jeopardizing overall or event-free survival. (Funded by Cancer Research UK and others; SIOPEL 6 ClinicalTrials.gov number, NCT00652132; EudraCT number, 2007-002402-21.)