論文No1401
Oestrogen inhibition reverses pulmonary arterial hypertension and associated metabolic defects
Xinping Chen, Eric D. Austin, Megha Talati, Joshua P. Fessel, Eric H. Farber-Eger, Evan L. Brittain, Anna R. Hemnes, James E. Loyd, James West
European Respiratory Journal 50 (2) 1602337; DOI: 10.1183/13993003.02337-2016 Published 3 August 2017
＜背景＞
エストロゲン増加は、代謝欠陥と関連して患者に肺動脈性肺高血圧(PAH)を発生させる強い疫学的リスク因子である。
さらに、エストロゲンは骨形態形成蛋白受容体タイプⅡ(BMPR2)の変異をもつマウスで増加している。
BMPR2の変異は遺伝性PAHの主な原因として知られている。
この研究の目的はエストロゲンを抑制することでこのマウスのPAHの治療として有効かどうかを調べることである。
＜方法＞
エストロゲン抑制剤であるフルベストラントとアナストロゾールをBMPR2変異マウスにPAH予防、治療目的で投与し、タモキシフェンは治療目的で投与した。
さらに、BMPR2変異マウスをエストロゲン受容体1(ESR1)、受容体2(ESR2)をノックアウトしたもので、受容体の特異性を評価した。
血行動態、代謝的な転帰を検討した。
＜結果＞
エストロゲン抑制剤はBMPR2変異マウスのPAHを予防し、治療に有効だった。
これは、酸化脂質形成、インスリン抵抗性、ペロキシゾーム分化活性受容体γ、CD36を含む代謝欠陥の減少と関連していた。
この効果は主にESR2を介して得られたが、ESR1も部分的に関与していた。
＜感想＞
マウス実験ではエストロゲン抑制剤はPAHの予防、治療に有用だったようです。ヒトに対しても閉経前の女性にはタモキシフェンがPAHの治療に有用かもしれないという感じです。
Increased oestrogen is a strong epidemiological risk factor for development of pulmonary arterial hypertension (PAH) in patients, associated with metabolic defects. In addition, oestrogens drive penetrance in mice carrying mutations in bone morphogenetic protein receptor type II (BMPR2), the cause of most heritable PAH. The goal of the present study was to determine whether inhibition of oestrogens was effective in the treatment of PAH in these mice.
The oestrogen inhibitors fulvestrant and anastrozole were used in a prevention and treatment paradigm in BMPR2 mutant mice, and tamoxifen was used for treatment. In addition, BMPR2 mutant mice were crossed onto oestrogen receptor (ESR)1 and ESR2 knockout backgrounds to assess receptor specificity. Haemodynamic and metabolic outcomes were measured.
Oestrogen inhibition both prevented and treated PAH in BMPR2 mutant mice. This was associated with reduction in metabolic defects including oxidised lipid formation, insulin resistance and rescue of peroxisome proliferator-activated receptor-γ and CD36. The effect was mediated primarily through ESR2, but partially through ESR1.
Our data suggest that trials of oestrogen inhibition in human PAH are warranted, and may improve pulmonary vascular disease through amelioration of metabolic defects. Although fulvestrant and anastrozole were more effective than tamoxifen, tamoxifen may be useful in premenopausal females, because of a reduced risk of induction of menopause.