論文No1131
Tumor Cell Malignant Properties Are Enhanced by Circulating Exosomes in Sleep Apnea
Isaac Almendros, PhD; Abdelnaby Khalyfa, PhD; Wojciech Trzepizur, MD, PhD; Alex Gileles-Hillel, MD; Lei Huang, PhD; Mahzad Akbarpour, PhD; Jorge Andrade, PhD; Ramon Farré, PhD; David Gozal, MD, FCCP
Chest. 2016;150(5):1030-1041. doi:10.1016/j.chest.2016.08.1438
＜背景＞
閉塞性睡眠時無呼吸(OSA)はがんの頻度、死亡率が高い。
エクソソームはたいていの細胞から分泌される小胞である。
血流に放出され、腫瘍の進展、転移に関連する。
我々はOSAを特徴づける慢性の間欠的低酸素(IH)が腫瘍を進行させるエクソソームの血流への放出を促進させるかを調べた。
＜方法＞
C57/B6マウスを６週間、IHあるいは大気(RA）でランダムに飼育した。
サブグループにはIH２週間後、TC1肺がん細胞を左脇腹に注射した。
エクソソームをマウスの血清および10名の成人OSA患者の血清から６週間の治療前後で採取し、マウスTC1細胞、ヒト腺癌細胞と共培養した。
分化、遊走、浸潤、内皮細胞単層の障害などの悪性腫瘍の特徴を評価し、
同様にmicro-RNA、エクソソーム量、TC1細胞における転写効果を
in vitroで調べターゲット遺伝子を検索した。
＜結果＞
IH暴露で腫瘍あり(IH+),腫瘍なし(IH-)のマウスからのエクソソームは、TC1の悪性度を促進した。
同様に、治療前のOSA患者からのエクソソームは治療後と比較してヒト腺癌細胞の分化能、遊走能を有意に促進した。
IH暴露マウスから11のmiRNAが出現しており、TC1細胞におけるターゲット遺伝子が同定された。
＜感想＞
OSA患者は間欠的低酸素にさらされており、
エクソソームの血流への放出によって、
腫瘍が悪性化しやすい環境にあるようです。
Background OSA is associated with increased cancer incidence and mortality. Exosomes are vesicles secreted by most cells. They are released into the bloodstream and play a role in tumor progression and metastasis. We evaluated whether the chronic intermittent hypoxia (IH) that characterizes OSA leads to release of tumor-promoting exosomes in the circulation.
Methods C57/B6 male mice were randomized to 6 weeks of IH or room air (RA). A subgroup was injected with TC1 lung carcinoma cells in the left flank after 2 weeks of IH. Exosomes from mouse plasma and from 10 adult human patients with OSA before and after treatment for 6 weeks were cocultured with mouse TC1 and human adenocarcinoma cells lines. Malignant tumor properties such as proliferation, migration, invasion, and endothelial monolayer disruption were assessed, as was micro-RNA (miRNA), exosomal content, and transcriptomic effects of exosomes on TC1 cells in vitro to identify target genes.
Results Application of IH-induced exosomes from either IH-exposed tumor-bearing (IH+) or non-tumor-bearing (IH–) mice significantly promoted TC1 malignant properties. Similarly, before adherent treatment, exosomes from patients with OSA significantly enhanced proliferation and migration of human adenocarcinoma cells compared with after adherent treatment. Eleven distinct miRNAs emerged in IH–exposed mice, and their gene targets in TC1 cells were identified.
Conclusions Circulating exosomes released under IH conditions in vivo selectively enhance specific properties of lung tumor cell cultures. Thus, plasma exosomes participate in the increased tumor aggressiveness observed in patients with OSA.