美容皮膚科医の日常ーペルラクリニック神宮前院長 本田淳

美容皮膚科医の日常ーペルラクリニック神宮前院長 本田淳

一美容皮膚科医の想い

東京都渋谷区 原宿 表参道
ペルラクリニック神宮前院長
本田淳のブログ

いつも当院のブログをご覧いただき、誠にありがとうございます。

美容皮膚科 ペルラクリニック神宮前 院長の本田 淳です。

 

当院は、院長が診察から治療まで一貫して施行すること(ワンドクター制)を特徴としています。

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以下本文となります。

―――――――――――――――――

2025年の論文 前回の続きとなります。

 

Targeting Dermal Fibroblast Senescence: From Cellular Plasticity to Anti-Aging Therapies



緑字は私の低レベルなコメントですので、お読みになる必要はございません。
 

 

全文各項の要約です。

  • ECMと線維芽細胞の役割
 
   1.ECM
 
ECMは単なる支持構造ではなく、力学的・生化学的シグナルのハブとして機能する動的ネットワークである(Figure 2)。プロテオグリカン、フィブロネクチン、コラーゲン、エラスチン、ラミニンといった高分子群が細胞周囲に三次元構造を形成し、これが細胞の増殖・分化・遊走・形状・遺伝子発現・生存に関与する。

ECM はまた、成長因子・サイトカイン・matricellular proteinのリザーバーとして機能し、局所濃度や提示様式を制御することにより、細胞応答の精密な調節に寄与する。
線維芽細胞は integrin, discoidin domain receptor (DDR), syndecan などの受容体を介して ECM と双方向にシグナルをやり取りし、MAPK, Rho GTPase 経路などを介して細胞骨格の再構成や運動性を制御する(線維芽細胞は integrin–FAK–MAPK 経路を介して ECM 物性を感知し、その硬度・配向・架橋密度に応じて遺伝子発現を動的に再構成します)


さらに tenascin や osteopontin といったmatricellular proteinは、構造支持体としてではなく、ECM–細胞間相互作用のモジュレーターとして機能する。
YAP/TAZ, MRTF-A 経路に言及がないのは意外です。ECMの非線形弾性特性(strain stiffening)や mechanosensitive feedbackに基づく細胞挙動調節は現代的な以下略

 

 

 コラーゲン
 

ECMは、組織特異的な構成を持ち、その中核をなすのがコラーゲンである。皮膚乾燥重量の約70–80%を占め、真皮の引張強度(tensile strength)と構造的完全性(structural integrity)を担う。
コラーゲンは、線維芽細胞によってプロコラーゲン(procollagen)として合成され、プロリンおよびリジン残基の水酸化やグリコシル化(glycosylation)といった翻訳後修飾を経て、細胞外でペプチダーゼにより切断され、成熟コラーゲンへと変換される。この際、ビタミンC(アスコルビン酸)はprolyl hydroxylase・lysyl hydroxylaseの補因子として不可欠であり、その欠乏は構造異常を引き起こす(壊血病)

コラーゲンは少なくとも 28 種類あり、それぞれが異なる遺伝子によってコードされている。真皮ではI型コラーゲンが主成分で、真皮網状層に豊富に存在し、伸展抵抗性を付与する。一方でIII型コラーゲンは真皮乳頭層に多く、柔軟なマトリックスを形成し、創傷治癒初期の細胞遊走を促進する(Ⅲ型は、I型コラーゲンよりも線維径が細く、架橋密度が低いため、形成されるECMは柔軟性(pliability)と可変性(compliance)に優れています。この力学的特性が、創傷治癒初期の線維芽細胞・角化細胞・免疫細胞の遊走性を高めます)。IV型コラーゲンは皮膚基底膜、血管基底膜の主要成分であり、VII型コラーゲンは表皮と真皮を結合するアンカリングフィブリルを形成して表皮–真皮接合の安定性に寄与する。

さらに、線維性コラーゲン(fibrillar collagens:I, II, III, V, XI)はECM構造的フレームワークを形成し、非線維性コラーゲン(non-fibrillar collagens:IV, VI, VII等)は基底膜、アンカリングフィブリル、細胞周囲マトリックスにおいて、特化した機能を有する。コラーゲン合成はTGF-β, CTGF, PDGFなどの成長因子、ならびにメカノトランスダクションや炎症性メディエーターによって厳密に制御されている。
コラーゲン合成と線維配向は単に化学的シグナルだけでなく、integrin–FAK–Rho/ROCK経路によるメカノトランスダクションを受けます。
IV型はネットワーク形成型、VI型はマイクロフィブリル型、VII型はアンカリングフィブリル型です。

 

 

  エラスチン

 

エラスチンは、皮膚や血管などの結合組織に可逆的な伸展性(elastic recoil)を与える主要な構造タンパク質であり、その三次元ネットワーク構造が機械的レジリエンス(resilience)を担う。
真皮線維芽細胞および血管平滑筋細胞によって発現するが、発生期から成人初期にかけて合成が盛んで、加齢により著明に減少する。

前駆体であるトロポエラスチン(tropoelastin)は細胞外に分泌され、フィブリリン-1(fibrillin-1)やフィブリン-5(fibulin-5)等のマイクロフィブリル上に配置され、弾性線維(elastic fiber)を形成する。
この際、lysyl oxidase(LOX)によってリシン残基が脱アミノ化され、デスモシン/イソデスモシン架橋を介して成熟エラスチンが構築される。この架橋はエラスチン特有の耐久性と可逆的な伸展性をもたらします。

一方で、紫外線曝露や慢性的な炎症性サイトカイン刺激により、MMP-2, MMP-9, およびエラスターゼが誘導され、エラスチンの断裂、断片化が生じる(いわゆるsolar elastosis)
さらに、AGEsによるリジン残基の架橋は、可塑性を喪失し硬化したエラスチンを形成し、加齢皮膚の硬化と弾性低下に関与する。

エラスチン分解について、他にCathepsin S/K/Lなどのリソソーム酵素、neutrophil extracellular traps (NETs)によるエラスチン断裂、オキシダント誘導型の分解があります。

AGEsによるエラスチン硬化は、もちろんリジン架橋だけではなく、メイラード反応によるタンパク質間架橋形成・ヒドロキシリジン糖鎖の変性も含まれます。加齢皮膚ではAGE-modified elastinがRAGE(Receptor for Advanced Glycation End products)を介して慢性炎症を促進し、炎症–分解–硬化の悪循環が形成されていることが報告されています。


   
プロテオグリカン

 

プロテオグリカン(proteoglycans)は、コアプロテインにグリコサミノグリカン(GAG)鎖が共有結合した高分子複合体であり、ECMの水分保持能・compressibility(圧縮率)を決定する主要成分である。GAG鎖(ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸等)は硫酸基・カルボキシル基による強い負電荷を持ち、水分子および陽イオンを引きつけてハイドロゲル構造を形成する。

プロテオグリカンは単なる物理的成分ではなく、成長因子リザーバーとしても機能し、ECM構築・細胞接着・シグナル伝達・恒常性に重要な役割を果たしている。代表的な分子の機能については以下の通り。デコリン(decorin):小型ロイシンリッチプロテオグリカン(SLRP)に分類され、コラーゲンフィブリルに結合して直径と配列の制御を行い、過剰沈着を抑制し、抗線維化作用を示す。さらに、TGF-βに直接結合しその活性化を阻害するため、線維化制御の重要な分子です。ビグリカン(biglycan):同じくSLRPに属し、コラーゲンとの結合に加え、Toll様受容体(TLR2/TLR4)を介するシグナル制御を担う。これにより、創傷治癒や線維化過程でのマクロファージ活性化・炎症反応に関与します。ベルシカン(versican):大型の凝集型プロテオグリカンで、ヒアルロン酸と結合してECMの水和性を高め、発生期や創傷治癒期における細胞遊走・増殖・組織再構築に寄与する。

後述されますが、真皮では主にデルマタン硫酸型GAG(decorin, biglycan結合)とヒアルロン酸(versican結合)が優勢で、それぞれ構造的・機能的に独立した水和ドメインを形成しています。 

加齢真皮ではdecorin・biglycanのGAG鎖短縮と脱硫酸化が進行し、水分保持能と成長因子結合能が低下します。

Versicanには複数のアイソフォーム(V0–V4)が存在し、発生期・創傷治癒期・加齢皮膚で異なる発現を示し以下略

 

  

   グリコサミノグリカン(GAG)

 

GAGsは、繰り返し二糖単位(repeating disaccharide units)からなる非分岐線状多糖類であり、高い負電荷密度(硫酸基・ウロン酸基)を有することにより、強力な水分子結合能を示す。

主要な真皮GAGには以下が挙げられる。
ヒアルロン酸:非硫酸化GAGで、分子量依存的に1000倍以上の水を保持し、ECMの水和性と粘弾性、圧縮率を規定する。CD44およびRHAMM(receptor for hyaluronan-mediated motility)との相互作用を介して細胞遊走・増殖・炎症応答に寄与する(他にLAYN(layilin)やTLR2/4を介したHA断片の炎症誘導も)。

コンドロイチン硫酸(chondroitin sulfate)およびデルマタン硫酸(dermatan sulfate):多くがプロテオグリカン(decorin, biglycanなど)のGAG鎖として存在し、コラーゲンや成長因子との相互作用を介してECMの構築とシグナル伝達の調整に寄与する。

GAGは、単なる保湿成分ではなく、プロテインおよび成長因子との相互作用によってその活性や分布を調節し、細胞接着・移動・増殖・分化といった細胞機能に関与する。

ヘパラン硫酸(heparan sulfate)およびケラタン硫酸(keratan sulfate)も真皮・血管周囲で検出され、FGFやVEGFの局在化、濃度勾配形成を担います。

ヒアルロン酸(HA)は確かに保湿・粘弾性の中心因子ですが、分子量依存的に生理作用が異なることが知られています。ざっくり、高分子HA(HMW-HA)は抗炎症・免疫抑制的作用を持ち、低分子HA(LMW-HA)はTLR2/4を介して炎症性シグナルを活性化します。これは、よく知られているように、感染や損傷時に「危険信号(DAMPs:Damage-Associated Molecular Patterns)」として機能する、という生物学的に理にかなった以下略

 

 

  接着性糖タンパク質(Adhesive Glycoproteins整理して要約しています

 

adhesive glycoproteinsは、ECMと細胞の接着・移動・組織秩序形成を仲介するマルチドメイン構造のマルチリガンド型糖タンパク質群である。これらは単なる接着分子ではなく、メカノケミカル信号の変換装置として、シグナル伝達と遺伝子発現を動的に統合する役割を果たす。主な分子は以下の通り “adhesive”は、物理的な接着というより、情報伝達のインターフェースと捉えますので以下略

 

Fibronectin(フィブロネクチン)

約440 kDaの二量体糖タンパク質で、コラーゲン・フィブリン・ヘパリン・ヘパラン硫酸・インテグリン等の分子と結合する。

RGD配列(Arg-Gly-Asp)を介してインテグリンα5β1などに結合し、細胞の接着・移動・創傷治癒・再構築を促進する。

可溶性の二量体血漿フィブロネクチンと、ECM内の不溶性多量体フィブロネクチンが存在し、alternative splicing(選択的スプライシング:EDA, EDBドメインの選択的発現)により組織特異的アイソフォームを形成する。

EDA(+)-FNは創傷治癒・線維化・がんの浸潤に関与し、EDA(-)-FNは恒常性維持に寄与する。

 

Laminin(ラミニン)

α, β, γ鎖からなるヘテロ三量体で構成される。主要アイソフォーム(laminin-111, -332等)は、基底膜の構造的・機能的主軸を形成。

インテグリン(α6β4, α3β1等)やジストログリカン(dystroglycan)に結合し、上皮細胞の極性形成、基底膜安定化、血管新生を調節。

発生・再生・腫瘍浸潤において、ラミニンの再構築と鎖構成の変化(γ2鎖upregulation 等)が形態形成を方向づける。

 

その他

Tenascins(テナシン):抗接着的(anti-adhesive)・脱接着的(de-adhesive)機能をもち、組織リモデリングや創傷治癒期に一過性に発現。

Thrombospondins(トロンボスポンジン):血小板および細胞外でのTGF-β活性化制御や血管新生抑制に関与。

Vitronectin(ビトロネクチン):血漿および細胞外でRGD配列を介して細胞接着・血栓形成・補体系の調整を担う。

 

箇条書き部分がやや〇〇に感じましたので、整理しました。無視して原文を参照されてください笑

 

  機能 分子機構
構造的支持(structural support) コラーゲン・ラミニン・エラスチンのネットワークにより張力・圧力分散 架橋(LOX)・フィブロネクチンすスキャフォールド形成
区画化(compartmentalization) 上皮・間質間の物理的・生化学的バリア形成 基底膜の選択的透過性(ラミニン+IV型コラーゲン)
シグナル伝達(signaling) インテグリン–FAK–MAPK経路、DDR–Src経路など 機械的刺激→転写制御(YAP/TAZ, β-catenin)
細胞遊走(migration) ECM分解+再構築+RGD依存接着 MMP群による再構築、fibronectinリガンド転移
組織恒常性(homeostasis) ECM turnoverと成長因子貯留の動的平衡 MMP/TIMP比、ヘパラン硫酸によるFGF/VEGF制御

 

 

  2. ECM合成・リモデリングにおける線維芽細胞の役割  

   私的に〇〇な部分が多かったので整理してます。原文をお読みください

 

線維芽細胞は、皮膚等の結合組織の構造的・機能的恒常性を担う中核となる細胞であり、ECMの合成と分解の動的平衡を制御する。これにより、組織は張力・圧縮・損傷などの環境変化に適応可能な可塑性を保持する。

 

ECM合成

線維芽細胞は、コラーゲン(I, III, V型等)、エラスチン、フィブロネクチン、プロテオグリカンを合成・分泌し、これらを架橋・配置し、三次元支持構造を形成する。
この過程は、TGF-β / SMAD, PDGF, FGF, mechanotransductionによって転写レベルで厳密に調節されている。
線維芽細胞は単なる「構造物供給細胞」ではなく、ECMそのものを情報・力学的ネットワークとして、設計・再構築するエンジニア的な役割を持つ細胞である。

 

ECM分解

ECMの分解は主にMMPs群によって担われる。これらはZn²⁺依存性エンドペプチダーゼであり、コラーゲン・エラスチン・ラミニン・プロテオグリカンなどを基質とする。
過剰な分解を防ぐため、MMP活性はTIMPによって抑制される。
このMMP/TIMP比がECMのターンオーバー速度を規定し、組織リモデリング、創傷治癒、線維化進行を決定づける。

少し古典的・・・ADAM / ADAMTSファミリー(特にADAMTS2, 5, 12)によるECM剪断、LOXやtransglutaminaseによる架橋密度制御、オートファジー経路(ATG5/7)依存性ECMターンオーバー 以下略

 

動的平衡と病態

加齢皮膚では、MMPの過剰発現(MMP-1, MMP-9等)とTIMPの低下が観察され、コラーゲン・エラスチン線維の劣化が進行する。
紫外線・酸化ストレス・炎症性サイトカイン(IL-1, TNF-α)もMMP誘導を介してphotoagingを促進する。
このMMP/TIMP不均衡は、創傷治癒遅延や瘢痕形成、線維化にも関与する。
一方、過度なTIMP活性はECM過剰蓄積をもたらし、線維化を誘導するため、両者の適正なバランスが重要である。

加齢皮膚ではECM合成能の低下+分解酵素の過剰という非対称型失調モデルの方が・・・

 

 

細胞間相互作用と力学応答

線維芽細胞は免疫細胞や血管内皮細胞と相互作用し、サイトカイン・成長因子(TGF-β, VEGF, PDGF)を介して組織のマイクロバイラメントを制御する。
また、細胞はメカノトランスダクションの経路を通じて力学刺激を感知し、YAP/TAZ経路などを介してECMの剛性・配向・架橋密度を再設定する。これにより、線維芽細胞はECM構築と分解の双方を制御する。
 

臨床的含意

MMP/TIMPバランスは、加齢皮膚・線維症・創傷治癒異常に共通する分子制御点であり、MMP阻害薬・TIMP誘導薬・senomorphic介入などが治療標的として注目される。
さらに、線維芽細胞サブポピュレーションによって異なるECM制御能を理解することが、再生医療・組織工学の鍵となる。

 

 

  3. ECM組成と真皮繊維芽細胞サブポピュレーション

 

ECMは線維芽細胞の生成物であると同時に、その表現型を制御する動的調節因子である。線維芽細胞サブポピュレーション(乳頭層・網状層・皮下層)は、構造的・機能的に異なるECM構築能をもつ。

乳頭層線維芽細胞(papillary fibroblasts):星状形態で、表皮基底膜近傍に存在。Ⅲ型コラーゲン、ラミニン、Ⅳ型コラーゲンを主に合成し、表皮–真皮接合部の構造的安定性とケラチノサイト支持に寄与する。

網状層線維芽細胞(reticular fibroblasts):大型、紡錘形で、主にⅠ型コラーゲンを産生し、真皮深層の張力強度と線維束配向を担う。

ECMによるフィードバック制御:ヒアルロン酸を豊富に含む乳頭層ECMは、成長因子・サイトカイン応答性を修飾し、線維芽細胞のフェノタイプを再定義する局所フィードバックループを形成する。

損傷応答:損傷後、前脂肪細胞(pre-adipocytes)が転分化(transdifferentiation)して線維芽細胞様細胞となり、創傷部位でECM沈着を担う。

(Figure 3)

もういい加減書き飽きましたが、サブポピュレーション二分法は過度な単純化で時代以下略

ECMが線維芽細胞フェノタイプを制御する・・・の件ですが、メカノトランスダクション経路による可逆的調節と、エピジェネティックリプログラミングによる不可逆的変化があります。

前脂肪細胞(pre-adipocytes)が転分化(transdifferentiation)して線維芽細胞様細胞・・・可塑的中間状態(adipo-fibroblast hybrid)を経ることが知られていて、可逆性があります。

 

 

 

今回はここまでとさせてください。

 

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以下本文となります。

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2025年の論文 前回の続きとなります。

 

 

Epidermal and Dermal Regeneration Through Sequential Monopolar and Bipolar Radiofrequency: Evidence From an Aging Mouse Model



これは、X にポストしたものです。

簡易的な内容となりますが、アブストラクトのみではなく全文を読んでまとめています。

 

Limitation etc  は私の低レベルな感想ですので、お読みになる必要はありません。

 

Objective 

モノポーラRF単独とモノポーラ・バイポーラ(sequential monopolar–bipolar)RFの皮膚再生効果を比較し、加齢マウスモデルでの安全性と有効性を評価する 

 

Scope 

動物モデル:C57BL/6N マウス。4か月齢(若齢)および12か月齢(老齢)の雄マウス?(本文では明記なし)。 各群 n=3(6群×3匹=18匹)。群の詳細について本文に記載なし。 

評価対象:表皮厚、真皮コラーゲン・エラスチン密度、線維芽細胞分化関連遺伝子発現。 

 

Method

6.78 MHz のRF装置(Density, Jeisys)。 モノポーラ(Classic-Tip, 4 cm²) モノポーラ-バイポーラ(High-Tip, 4 cm²;1ショット=200 ms×5パルス〔4パルスMONO→1パルスBI〕、パルス間インターバル50 ms)。 エネルギー密度 63.4 J/cm²/shot、背部 4 cm²に照射。

 

 Result

水分量・弾性:処置前、老齢マウスで若齢比4.3倍の低下。Day 28に MONO、MONO-BIの両群で対照老齢より改善。ただし MONO vs MONO-BI の有意差なし。

表皮厚:処置前若齢 17.18 µm、老齢 10.32 µm。Day 28に MONO 15.80 µm、MONO-BI 15.60 µmへ増加で有意差なし。

コラーゲン:対老齢比で MONO 1.8倍, MONO-BI 2.4倍に増(p<0.05は 各々対照比)。Heroviciでコラーゲン新生の所見。 MONO vs MONO-BI の直接比較の有意差表記なし。

エラスチン:両群で増加、MONO-BIが最大(これも群間の統計は不明)。

 qPCR/IHC:col1a1, col3a1, Eln, EBP, Blimp1, Fsp1, Dlk1, Lrig1 が 老齢対照比で上昇。IHCではCOL1A1/COL3A1の染色強度がMONO-BIで高い傾向。ただし 群間の正式な有意差は記されず。 

 

Limitation etc

 各群 n=3 は検出力が著しく不足。 Kruskal–Wallis→Mann–Whitneyを多項目に実施しているが、多重比較補正の記載なし。 

 

水分・弾性と表皮厚でMONO vs MONO-BIの統計的有意差がないのに、コラーゲン/エラスチンやIHC図の見栄えから MONO-BI 優越を強く示唆するのは過剰解釈。

 

 Blimp1, Fsp1(=Aifm2)、Dlk1, Lrig1 の同時上昇を分化促進と断定しているが、実際には炎症・ストレス反応や細胞のサブポピュレーションシフトでも上昇しうる 。

 

加熱深度は電極形状・組織導電率/誘電率・境界条件・冷却で規定され、単純な電極距離だけで決まらない。単純化しすぎ。 また、赤外サーモグラフィは表面温度を測るもので、深部到達の推定にはファントム・断層/侵襲温度計測などの裏付けが必要で計量学的に脆弱。 

 

「ユニポーラRFは単一電極で水分子の振動により加熱し、グラウンドパッド不要」とする叙述は、いつもながらの大いなる誤解・誤導でご愛嬌 

 

 

*最後に、AIに、問題点洗い出し→敵対的査読→友好的査読者反論→再反論→一つ上の視座から俯瞰した論述を命じた文章が以下

 

本研究は、老齢マウス単回照射・短期という前臨床条件下で、MONOおよびMONO-BIの双方がECM関連の形態・転写指標を改善しうることを対照比で示した点に価値がある。一方で、MONO-BIがMONOに統計学的に優越することは、機能指標・表皮厚での群間差不在、群間検定の未実施、小標本・多重比較、熱分布の実測欠如により現時点では主張できない。背景記述に電磁機構の誤りが含まれ、熱深達の主張も方法学的裏付けが不足している。したがって、本研究の堅牢な臨床含意は「両モードとも老齢皮膚の再生指標を改善しうる」ことであり、MONO-BIの優越を確定するには、温度・線量の実測標準化、電磁–熱モデル、充分な検出力を備えた群間比較、ヒト盲検臨床が必須である。

 

 

 

以上となります。

 

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全文各項の要約です。

  • イントロ

皮膚老化は多因子性かつ階層的なプロセスであり、その中心となるメカニズムの一つとして細胞老化(cellular senescence)が挙げられる。Hayflickらによる1961年の発見は、正常二倍体細胞が有限回の分裂後に不可逆的な増殖停止に陥ることを示し、老化と細胞分裂の限界との関連を明らかにした。
 

cellular senescenceとcellular agingは同義ではなく、前者はDNA損傷や酸化ストレスなど重大な刺激への応答として誘導される不可逆的細胞周期停止と形質変化であり、SASP(senescence-associated secretory phenotype)に代表される炎症性分泌プロファイルを伴う。一方、後者は緩徐で普遍的な機能低下過程を指す。
実際は、両者は連続的あるいは並列的にフィードバックする関係です。また、Pseudo-senescence という現象も確認されており以下略
Hayflick限界モデル=テロメア依存型老化、cellular senescence = 非テロメア依存型老化で、
cellular agingは、これらを包括する上位概念・・・という理解が妥当ではないかと思いますが、ここでは、aging=漸進的現象、senescence=特定のストレス応答という二分法になっています。厳密には包含関係と交差関係以下略


線維芽細胞は真皮における主要な間質細胞であり、ECMの恒常性、創傷治癒、組織修復に重要な役割を果たしている。線維芽細胞は高度な可塑性を有し、外的刺激やサイトカインに応答して表現型を可逆的に変化させる。具体的には、静止状態から増殖・ECM合成亢進状態まで機能的スペクトラムを行き来し、必要に応じた再構築を可能にする。また、この可塑性は、増殖因子・サイトカイン・転写因子・エピジェネティクスなど多層的なシグナルによって制御される。
 

さらに真皮線維芽細胞は均一な細胞集団ではなく、乳頭層線維芽細胞(Dkk3, CD90発現)と網状層線維芽細胞(elastin, fibulin-1高発現)等、機能特化したサブポピュレーションから成り、創傷治癒応答やECM構築能が異なる。皮膚損傷後には前脂肪細胞由来線維芽細胞も動員されることが報告されており、サブタイプ間クロストークを理解することが老化研究には必須である。
Papillary vs Reticular fibroblasts という二分法は便宜的には有用な枠組みですが、現代的視座(scRNA-seq, single-cell atlas)からは不十分で、加齢皮膚の実態を説明するには サブポピュレーションの比率変化・転写プロファイルの多様性を考慮した 連続体モデル が不可欠・・・という内容を以前にもブログに書きました。
 

本レビューは、真皮線維芽細胞の可塑性と老化の分子メカニズム、加齢に伴うECM合成・リモデリングの変化、SASPの病態生理学的意義を整理し、senolytics・geroprotectorsを中心とした抗老化治療戦略を展望する。
 

  • 線維芽細胞の分子メカニズム

線維芽細胞の可塑性は、刺激に応答して表現型・機能を動的に切り替える能力であり、複雑なシグナル伝達ネットワークおよびエピジェネティック修飾により制御されている。
このことは、皮膚の恒常性維持、創傷治癒、加齢関連変化といった多様な生物学的役割を理解する上で必須の概念である。
最近の知見から「サブポピュレーションごとに可塑性制御機構が異なり、加齢でその比率や空間分布が再構築される」という理解になると思いますが以下略

  1. 主要なシグナル伝達経路

線維芽細胞の可塑性と機能は、複数の主要シグナル経路により制御される。これらの経路は相互にクロストークし、恒常性維持と創傷治癒に寄与する一方、破綻すれば線維化や腫瘍形成など病的状態を誘発する。

 

TGF-β/SMAD経路:ECM合成(コラーゲン、フィブロネクチン)、細胞増殖、分化を調節。過剰活性化により線維化を惹起。慢性炎症や遺伝因子により異常亢進。

FGF経路:FGF受容体を介して MAPK/ERK, PI3K/Akt 経路を活性化。正常では細胞増殖・遊走・分化を促進し、創傷治癒に必須。過剰活性化は腫瘍増殖や線維化・瘢痕化、血管新生を誘導。

PDGF経路:強力な線維芽細胞増殖・遊走因子。PI3K/Akt, MAPK/ERK 経路を介し創傷部位で線維芽細胞動員に重要。過剰活性化は肥厚性瘢痕や線維化を引き起こす。原文ではRTK活性化について記述されていますが、実際はPDGFに固有の現象ではなく共通原理以下略

Wnt経路:線維芽細胞の増殖・分化・ECM産生に関与。正常皮膚で組織構造維持に必須。加齢や病的条件での破綻は線維症、乾癬、アトピー性皮膚炎に関与。老化皮膚では異常活性により弾性低下、創傷治癒能低下を助長。

 

これらの経路(近年、Hippo経路やHedgehog経路の重要性も示唆されていますが)のクロストーク、ネットワークとして機能しています。
老化との関連では、他にTGF-β経路の「老化皮膚での持続的活性化→硬化・脆弱化」、PDGFの「老化によるリクルート不全」、FGFの「加齢による遊走応答性低下」等、報告されています。

 

  

  2.エピジェネティック制御

 

DNAメチル化やヒストン修飾といったエピジェネティック修飾は、線維芽細胞の遺伝子発現と表現型決定に中核的役割を果たす。これらはDNA配列自体を変化させるのではなく、クロマチン構造と転写因子アクセス性を調整することで、増殖・分化・環境応答性を規定する。これにより、創傷治癒や組織再生過程における線維芽細胞の動態が柔軟に制御される。

(加齢や病態においては、異常なDNAメチル化やヒストン修飾がECM産生能、免疫応答性、創傷治癒のスピードを低下させ、線維化や慢性炎症、腫瘍化に関与する)
重要なのは、これらの修飾が可逆的である点であり、薬理学的介入(DNMT阻害薬、HDAC阻害薬等)、さらには生活習慣への介入により、線維芽細胞機能を回復させ得る有望な戦略として位置づけられる。

 

DNAメチル化:(プロモーター領域の)メチル化は遺伝子発現抑制に働き、線維芽細胞の分化状態やECM構築能を規定。COL1A1(コラーゲン産生)、ACTA2(:α-SMA、筋線維芽細胞マーカー)、PDGFRA などはメチル化制御下にあり、線維芽細胞の表現型決定に影響。異常メチル化は線維化、創傷治癒不全、発癌に関与。DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤は治療応用が検討されている。

ヒストン修飾:アセチル化はクロマチン構造を緩め転写活性化に寄与。メチル化は修飾残基とメチル化数に応じて転写活性化あるいは抑制に作用。線維芽細胞ではこれらの修飾が分化・増殖・ECM産生を調整し、組織恒常性と修復能に関与。特定の修飾パターン解析は線維化や創傷治癒の新たな治療標的となりうる。

 

 

  3.MicroRNAs (miRNAs)

 

miRNAsによる線維芽細胞機能の制御
miRNAs は20–25塩基長の非コードRNAで、標的mRNAに結合し翻訳抑制または分解を誘導することにより、遺伝子発現を転写後レベルで制御する。線維芽細胞においては、細胞周期進行、分化、ECM合成に関連する遺伝子を調節し、その可塑性を規定する。

例示すると

miR-29ファミリー:COL1A1やCOL3A1を標的 とし、 コラーゲン産生抑制。線維化環境ではダウンレギュレートされ、結果、コラーゲンの過剰沈着を助長。
miR-21:線維化環境で上昇。PTEN, PDCD4を抑制 し、アポトーシス抵抗性と線維芽細胞の増殖・遊走促進。

miR-155:炎症性サイトカインおよびMMPを誘導 し、 ECM分解促進。

miR-196a:TGF-β経路関連因子を標的 とし、 コラーゲン発現調節、線維化関与。

これらの miRNA 群は線維芽細胞の「可塑性ネットワーク」の一部として協調的に作用し、組織恒常性と病態(線維化、老化、がん)双方に関与する。
もちろん、scRNA-seq 解析により、より多様なmiRNA 群(miR-200ファミリー、miR-143/145クラスタ等)が線維芽細胞サブポピュレーション特異的に制御していることが近年明らか以下略


ECM動態とその制御

線維芽細胞はコラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、プロテオグリカンなどのECMタンパク質を合成し、組織構造の形成・維持の中核を担う。

MMPsは亜鉛依存性エンドペプチダーゼファミリーで、ECM分解を担う。

TIMPsはMMP阻害因子で、分解・合成の均衡を維持する。

加齢皮膚では MMP活性↑、TIMP発現↓ となり、 コラーゲン・エラスチン線維の劣化が生じ 、しわの形成、皮膚弾性の低下を引き起こす。

傷害時には線維芽細胞が活性化し、ECM産生、リモデリングにより創傷治癒が進行するが、制御不全の場合は線維化・瘢痕形成に至る。

線維芽細胞は免疫細胞・血管内皮細胞とサイトカインや成長因子を介してクロストークし、さらに メカノトランスダクション(mechanotransduction) を介してECMリモデリングを状況に応じて調節する。
MMP/TIMPバランスの件は正しいのですが、古典的・・・現代的には、発現制御の時空間的分布および細胞応答様式が異なる以下略

miR-29やmiR-21がECM合成・分解に影響することは述べられていますが、MMP/TIMP制御やメカノトランスダクションとのフィードバックループにはここでは触れられていません。例えば、miR-21 → PTEN抑制 → PI3K/AKT経路活性化 → MMP-2/-9発現促進 という以下略。

 

 

  4.シグナル伝達経路と線維芽細胞サブポピュレーション

 

TGF-β、PDGF、FGF、Wnt等、主要なシグナル経路がすべての線維芽細胞に共通して関与するが、サブポピュレーションごとに感受性や応答が異なる。

Papillary fibroblasts は Wnt シグナルへの反応性が高く、リガンド刺激により増殖・遊走を促進する。一方、Reticular fibroblasts は TGF-β シグナルに高感受性を示し、コラーゲン産生・瘢痕形成傾向が強い (Figure 1)。

PDGF 受容体α(PDGFRA)発現は線維芽細胞のサブポピュレーション間で異なり、PDGF応答性にも差異が生じる。

(Figure 1)では、著者はPapillary fibroblast側:Wnt/Notch=表層性・可塑的、Reticular fibroblast側:TGF-β=深層性・線維化的 という二元構造を示しています。

実際は、これらの経路は層をまたいで連続的グラデーションを示すことが知られています。

筆者も述べていますが、Wnt、TGF-β、Notch等、これらにはクロストークの関係性があり、可塑性制御はこの相互作用に依存していますので、線形モデルでは以下略

ここでは記述されていませんが、加齢皮膚で Wnt↓、TGF-β↑、PDGFRA↓が生じ、転写および機能的フェノタイプが reticular 側へシフトします(便宜的にreticular という言葉を使用していますが、明瞭な境界はなく機能的スペクトラムとして―私的にー認識しています)

(Figure 1)Notch signalingがpapillary側に描かれていますが、むしろNotch経路は深層以下略。

 

 

今回はここまでとさせてください。

 

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