2021年6月24日に、同年9月末で放送を終了することが一部で報道。制作局の朝日放送も、同年9月26日で当番組を終了することを、7月2日付で正式に発表した。テレビ朝日系列の2021年秋改編に関する『スポーツニッポン』の同年6月24日付記事では、放送終了の決定に至った背景として、一時は20％を超えていた当番組の世帯視聴率が近年は5 - 6％台で推移していたことや、民放業界全体が当番組のメインターゲットより若い世代の視聴者の獲得に向けた番組の制作へ移行していることを指摘。その一方で、同日付の『サンケイスポーツ』に掲載された記事では、レギュラー放送の終了後に特別番組として復活する可能性にも触れていた。
朝日放送テレビ社長の山本晋也は、2021年7月14日の夏季定例社長会見で終了の理由に言及。「25枚のパネルと装置も含めて新たなクイズ番組を開発した。ずっと続いたことはみなさんからの支持があったからこそです。ファミリーで楽しんでいただく一定の役割を終えたかなと思います」と述べるとともに、「クイズ番組の草分け的存在として46年に渡り、ご愛顧いただきました。この場を借りて、御礼を申し上げます」との表現で視聴者への謝意を示した。
レギュラー放送としての最終回では「史上最強のチャンピオン決定戦」と銘打って、放送時間を30分前拡大（12:55 - 13:55、『新婚さんいらっしゃい!』は休止）した1時間スペシャルとして放送。
過去のトップ賞獲得者だけを対象に東日本・西日本の両ブロックで開催された予選会で歴代最高難度のクイズを勝ち抜いた総勢12名の「チャンピオン」（ブロックごとに6名ずつ選出）が、予選（ブロック別の早押しクイズ）・決勝（通常のルールに沿ったパネルクイズ）の2ラウンド制で「史上最強のチャンピオン」の座を争った。
