前回に引き続き、2019年度のネイチャー18号目のハイライトより。
今回は、『構造生物学：セロトニン輸送の仕組みの解明』についてです。
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構造生物学：セロトニン輸送の仕組みの解明
Nature 569, 7754
2019年5月2日
セロトニンのような神経伝達物質はニューロンから放出され、シナプス間隙を横断して近傍のニューロンの受容体に結合し、そこで他の神経伝達物質の影響を調節する。セロトニン輸送体（SERT）は、このような影響を調節するように働くので、セロトニン作動性シグナル伝達の重要な要素であり、抗うつ剤や精神刺激薬の標的でもある。今回E Gouauxたちは、幻覚剤であるイボガインと結合したSERTの構造を解き、輸送サイクル中のさまざまな状態にある輸送体の構造を明らかにしている。この結果から、SERTが機能する仕組みについての重要な情報が得られた。こうした情報はドーパミンやノルアドレナリンのような他の神経伝達物質の輸送体にも関係すると考えられる。
LETTER p.141
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本論文は、日本語版本誌では「構造生物学：セロトニン輸送体–イボガイン複合体から明らかになった阻害と輸送の機構」と題されています。
直訳しますと・・・
セロトニン輸送体 - イボガイン複合体は阻害と輸送のメカニズムを明らかにする
となり、Abstractを直訳しますと・・・
セロトニン トランスポーター (SERT) は、シナプス前ニューロンへのセロトニンのナトリウム依存性および塩化物依存性のリサイクルを通じて、神経伝達物質の恒常性を調節します[1,2,3]。大うつ病と不安障害は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (基質結合を競合的にブロックし、それによって神経伝達物質の作用を延長する小分子) を使用して治療されます [2,4]。ドーパミンおよびノルアドレナリン輸送体は、SERT とともに、神経伝達物質のナトリウム共輸送体 (NSS) ファミリーのメンバーです。 NSS の輸送活動は、コカインやアンフェタミンによって阻害または調節される可能性があり[2,3]、NSS の遺伝的変異体は、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害などのいくつかの神経精神障害に関連しています [2,5]。 LeuT を含む細菌の NSS ホモログの研究により、膜貫通ヘリックス (TM) が輸送サイクル中にどのようにコンフォメーション変化を起こし、中央の結合部位が膜の両側に露出するかが示されました [1,6,7,8,9,10,11, 12]。ただし、NSS の輸送に関連する立体構造の変化は不明のままです。 SERTにおける輸送の構造ベースのメカニズムを解明するために、精神活性および抗中毒特性を持つ幻覚性の天然物であるイボガインとの複合体を調査しました 。特に、イボガインは輸送の非競合的阻害剤ですが、選択的セロトニン再取り込み阻害剤に対して競合的結合を示します 。ここでは、外側に開いた、閉塞した、内側に開いた立体構造で捕捉されたSERT-イボガイン複合体の低温電子顕微鏡構造を報告します。イボガインは中央の結合部位に結合し、細胞外ゲートの閉鎖には主に TM 1b および 6a の動きが関与します。細胞内ゲートを開くには、TM1a のヒンジのような動きと TM5 の部分的な巻き戻しが関与し、これらが一緒になって基質とイオンの細胞質への拡散を可能にする透過経路を作成します。これらの構造は、外向きに開いたコンフォメーションから内向きに開いたコンフォメーションに発生する構造再編成を定義し、神経伝達物質輸送とイボガイン阻害のメカニズムへの洞察を提供します。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：LETTER p.141
Serotonin transporter–ibogaine complexes illuminate mechanisms of inhibition and transport
Data availabilityによりますと・・・
この研究の結果を裏付けるデータは、要求に応じて対応する著者から入手できます。 15B8 X 線構造の座標は、アクセッション コード 6D9G で Protein Data Bank に登録されています。 ts2-inactive Fab–scFv パロキセチン、ts2-active Fab–scFv ibogaine-outward、ΔN72/C13 Fab ibogaine-occluded、および ΔN72/C13 Fab ibogaine-inward-open データセットの低温 EM 再構成の座標と関連ボリュームは、それぞれ、受入コード 6DZW と 8941、6DZY と 8942、6DZV と 8940、および 6DZZ と 8943 で PDB および電子顕微鏡データバンク (EMDB) に登録されています。 ΔN72/C13 Fab noribogaine-inward-open 再構成のクライオ EM 再構成のボリュームは、EMDB に登録コード 0437 で登録されています。各データセットの改良に使用されるハーフマップとマスクも EMDB に登録されています。
Acknowledgementsによりますと・・・
イボガインと [3H] イボガインを提供してくれた米国国立薬物乱用研究所、Drug Supply Program、数値の支援をしてくれた L. Vaskalis、原稿の準備を手伝ってくれた H. Owen、議論をしてくれた V. Navratna、そして助けてくれた M. Whorton に感謝します。ファブX線データ収集。電子顕微鏡検査は、オレゴン健康科学大学 (OHSU) の Multiscale Microscopy Core で、OHSU-FEI Living Laboratory および OHSU Center for Spatial Systems Biomedicine の技術サポートを受けて実施されました。 Advanced Photon Source の Northeastern Collaborative Access Team のスタッフに感謝します。シミュレーションは、XSEDE 助成金 (TGMCA06N060) を通じて E.T. に割り当てられた全米科学財団のコンピューティング リソースと、イリノイ大学の国立スーパーコンピューティング アプリケーション センターのブルー ウォーターズでの PRAC 割り当て (E.T. への ACI1713784 助成金) を使用して実行されました。 Bernard と Jennifer LaCroute のサポートに感謝します。この作品は、国立衛生研究所 (E.G. に 5R37MH070039; E.T. に P41GM104601、U54GM087519、R01GM123455) によって資金を供給されました。例えば。ハワード・ヒューズ医学研究所の研究者です。
Reviewer informationによりますと・・・
Nature は、この研究の査読に貢献してくれた Gary Rudnick と他の匿名の査読者に感謝します。
究極に溜まりに溜まりまくっているネイチャー。2019年度のネイチャー18号目のハイライトはこれで終わりです。次回は2019年度のネイチャー19号目のカバーストーリーより「Cover Story：皮膜の翼：Ambopteryxのコウモリの翼に似た皮膜によって見直される恐竜の飛行の進化』を取り上げます。あまりに溜まりに溜まりまくっているので、今後は余裕がある時に取り上げるようにします。
※体調を確保しながらなので、更新等が滞ることもあるかと思いますので、申し訳ないと思っております。主治医の指示に従っておりますので、ご安心くださいませ。まずは取り急ぎに取り上げます。
※政宗（いぬのきもち・ねこのきもちのデータベース）については、体調をみながら随時、最終更新日から取り上げています。癒し＆知識の増強にお役立てくださいませ。
※主治医の指示に従って、休むべき時は休んでおりますが、取り急ぎの取り上げです。情報収集もありますので、次回の更新も大変遅れるかもしれません。巡回等が大変遅れておりますが申し訳ございません。
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※現在、新居への諸々のごたごたと、我が家のニャンコのゴンの治療や、私の持病と耳瘻孔の治療や通院でブログ活動が停滞しております。ご心配をおかけしておりすみません。治療に今しばらく時間がかかると思います。申し訳ございません。
※現在元保護ニャンコのゴンの体調悪化の通院処方箋投与等看病あって重複しておりますので活動が停滞しております。
現在は活動しにくい状況ですのでお許しくださいませ。