前回に引き続き、2019年度のネイチャー17号目のハイライトより。
今回は、『構造生物学：代謝の中心的酵素の解明』についてです。
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構造生物学：代謝の中心的酵素の解明
Nature 568, 7753
2019年4月25日
ATP-クエン酸-リアーゼ（ACLY）は、クレブス回路の代謝物であるクエン酸からアセチル補酵素A（CoA）を合成する働きをしていて、これによってアセチルCoAが不可欠な数多くの生化学反応（脂肪酸の生合成、タンパク質のアセチル化など）と糖質代謝とが結び付けられている。今回、ACLYの構造が2つの研究グループから報告された。K Verstraeteたちは、細菌、アーキアとヒトに由来するACLYの結晶構造を解き、酵素がATPを使ってアセチルCoA形成を進める様子を明らかにしている。また、この研究によって、中心的な炭素固定機構の進化の起源について情報が得られた。もう1つの研究では、L Tongたちが、新規に開発された阻害剤と複合体を形成したACLYの構造をクライオ（極低温）電子顕微鏡を用いて明らかにしている。ACLYは細胞の増殖に必要なため、抗がん剤の標的となる。この阻害剤はクエン酸結合部位の近くに結合し、その結合を妨害する。どちらの研究も、新しいACLY阻害剤の開発に役立つだろう。
LETTER p.566
LETTER p.571
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1つ目の論文。
日本語版本誌では、「構造生物学：ヒトATP-クエン酸-リアーゼの強力な阻害を引き起こすアロステリック機構」と題されています。
直訳しますと・・・
ヒトATP-クエン酸リアーゼの強力な阻害のアロステリックメカニズム
となり、Abstractを直訳しますと・・・
ATP-クエン酸リアーゼ（ACLY）は中枢代謝酵素であり、ATP依存性のクエン酸および補酵素A（CoA）からオキサロ酢酸およびアセチル-CoAへの変換を触媒します[1,2,3,4,5]。アセチルCoA生成物は、脂肪酸の代謝[6,7]、コレステロール[8]の生合成、およびタンパク質のアセチル化とプレニル化[9,10]に重要です。多くの癌細胞が増殖のためにその活性に依存しているため、抗癌剤の標的としてACLYにかなりの関心が寄せられています[2,5,11]。 ACLYは脂質異常症および脂肪肝の標的でもあり、化合物は現在第3相臨床試験中です[4,5]。 ACLYの多くの阻害剤が報告されていますが、それらのほとんどは弱い活性を持っています[5]。ここでは、ヒトACLYの一連の低ナノモルの小分子阻害剤の開発について報告します。また、極低温電子顕微鏡法により、これらの阻害剤の1つ（NDI-091143）と複合体を形成した完全長のヒトACLYホモ四量体の構造を決定しました。これにより、予期しない阻害メカニズムが明らかになります。この化合物は、クエン酸結合部位の隣のアロステリックな、ほとんど疎水性の空洞に位置し、クエン酸結合を間接的に破壊する酵素の広範なコンフォメーション変化を必要とします。観察された結合モードは、これらの化合物の構造活性相関によってサポートされ、説明されています。このアロステリックサイトは、ACLYの「創薬可能性」を大幅に向上させ、新しいACLY阻害剤の開発にとって魅力的なターゲットとなります。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購読をお願いいたします。
Full Text：LETTER p.566
An allosteric mechanism for potent inhibition of human ATP-citrate lyase
Data availabilityによりますと・・・
原子座標と電子顕微鏡マップは、アクセッションコード600HでProtein Data Bank（PDB）に寄託されています。
2つ目の論文。
日本語版本誌では、「構造生物学：ATP-クエン酸-リアーゼの構造とクレブス回路中のクエン酸シンターゼの起源」と題されています。
直訳しますと・・・
ATPクエン酸リアーゼの構造とクレブス回路におけるクエン酸シンターゼの起源
となり、Abstractを直訳しますと・・・
さまざまな生命の王国にわたって、ATPクエン酸リアーゼ（ACLY、ACLとしても知られています）は、ATP依存性および補酵素A（CoA）依存性の、クレブス回路の代謝産物であるクエン酸のオキサロ酢酸および高エネルギー生合成への変換を触媒します前駆体アセチルCoA[1]。後者は、脂肪酸、コレステロール、アセチルコリン[2]の合成、ヒストンとタンパク質のアセチル化などの極めて重要な生化学反応を促進します[3,4]。独立栄養原核生物では、ACLYは逆クレブス回路（還元性トリカルボン酸回路としても知られています）の特徴的な酵素であり、2分子の二酸化炭素をアセチルCoA[5,6]に固定します。ヒトでは、ACLYは炭水化物と脂質代謝を結びつけ、肝臓と脂肪組織1およびコリン作動性ニューロン[2,7]で強く発現します。 ACLYの機能の構造的根拠は不明のままです。ここでは、細菌、古細菌、およびヒトのACLYの高解像度の結晶構造を報告し、異なる基質結合状態を使用して、ACLYの立体配座の可塑性をその多段階の触媒作用の旅程に関連付けます。このような詳細な洞察は、癌[8,9,10,11]および高脂血症[12,13]でヒトACLYを標的とするためのフレームワークを提供します。私たちの構造研究はまた、酸化クレブス回路の最初の酵素であるクエン酸シンターゼを、逆クレブス回路で動作する祖先の四量体シトリルCoAリアーゼモジュールにリンクする基本的な進化の関係を明らかにします。この分子遷移は、地球上の代謝の進化における重要なステップを示しました。
となります。
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Full Text：LETTER p.571
Structure of ATP citrate lyase and the origin of citrate synthase in the Krebs cycle
Data availabilityによりますと・・・
この研究で生成されたタンパク質発現コンストラクトは、BCCM / GeneCornerプラスミドコレクション（http://bccm.belspo.be）から次のアクセッションコードで入手できます：LMBP 11277（pTrcHis2-hACLY）、LMBP 11131（pET-DUET-hACLY- A / B）、LMBP 11132（pET11a-Mco-ACLY-A / B）、LMBP 11133（pET11a-Hth-CCL）、LMBP 11134（pET-Duet-Hth-CCSα/β）、LMBP 11125（pET11a-Cli- ACLY-A / B）、LMBP 11128（pET15b-hCCL）およびLMBP 11129（pET15b-Cli-CCL）。 X線結晶学的座標と構造因子は、アクセッションコード6HXH（空間群P1のhACLY-A / B）、6QFB（空間群C2のhACLY-A / B）、6HXI（空間群C2のhACLY-A / B）でタンパク質データバンク（PDB）に寄託されています。 M. concilii ACLY-A / B）、6HXJ（C。limicola ACLY-A / B）、6HXK（hACLYのCCLモジュール、空間群P212121）、6HXL（hACLYのCCLモジュール、空間群P21）、6HXM（CCLモジュールhACLY、空間群C2221）、6HXN（C。limicola ACLYのCCLモジュール、空間群P3121）、6HXO（C。limicola ACLYのCCLモジュール、空間群P21）、6QCL（C。limicolaACLYのCCLモジュールと複合体アセチル-CoAおよびL-リンゴ酸塩）、6HXP（H。thermophilus CCL）および6HXQ（H。thermophilus CCS）。 SAXSデータとモデルは、hACLY-A / BのアクセッションコードSASDE36、SASDE46、およびSASDE56で小角散乱生物学的データバンクに保管されています。 hACLYの場合はSASDFA3、SASDFB3、およびSASDFC3。 C. limocola ACLY-A / Bの場合はSASDE66、SASDE76、SASDE86。 hACLY-A / BのSEC-MALLS分析（拡張データ図1d）およびhACLYおよびhACLY-A / Bの酵素アッセイ（拡張データ図1e）のソースデータはオンラインで入手できます。データは、合理的な要求に応じて、対応する著者から入手できます。
2019年度のネイチャー17号目のハイライトはこれで終わりです。
究極に溜まりに溜まりまくっているネイチャー、次回は、2019年度のネイチャー18号目のカバーストーリーより。「Cover Story：暑さの感受性：海生動物は陸生動物よりも気候温暖化に対して脆弱であることが示された」をとりあげます 。
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