前回に引き続き、2019年度のネイチャー17号目のハイライトより。
今回は、『医学研究：MSI腫瘍におけるWRNの合成致死性』についてです。
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医学研究：MSI腫瘍におけるWRNの合成致死性
Nature 568, 7753
2019年4月25日
合成致死となる相互作用は、標的化可能ながん細胞の脆弱性の発見につながる可能性がある。今回、関連した2報の論文で、マイクロサテライト不安定性（MSI；ゲノム不安定性の増加と高頻度変異を特徴とする）を示すがんにおける合成致死の脆弱性が突き止められた。A Bassたちは、細胞株データセットについてのCRISPRスクリーニングとRNA干渉スクリーニングからデータマイニングを行い、MSI腫瘍の選択的な依存性としてDNAヘリカーゼのWRNがMSI腫瘍の選択的な依存性であることを示している。また、この依存性はWRNのヘリカーゼ活性に依存するが、そのエキソヌクレアーゼ活性には依存しないことも明らかになった。一方M Garnettたちは、がん細胞株でCRISPRスクリーニングを行って、薬剤標的の候補群を見いだし、それらの優先順位を決定している。全ての種類のがんに共通する依存性とがんの種類に特異的な依存性のうち、WRNはMSIを示す細胞株における有望な標的であることが明らかになり、異種移植片で発現を抑制すると、MSI腫瘍の適応度と増殖が低下することが確認された。
NEWS & VIEWS p.463
ARTICLE p.511
LETTER p.551
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これらの論文はネイチャーのニュースにも取り上げられました。
日本語版本誌においては、「医学研究：腫瘍の脆弱性を明らかにする致命的な手掛かり」と題されています。
見出しにおいては、「がん細胞にはがん抑制遺伝子が変異しているものが多く、こうした変異によってがん細胞の生存は他の遺伝子に依存するようになる。今回、遺伝子編集法のCRIPR–Cas9によって、そうした脆弱性を見つける方法が得られた。」と取り上げられました。
ネット上にある本文には購読規制が入っておりますので、読めるところまで直訳しますと・・・
癌細胞の脆弱性に対する致命的な手がかり
となり、見出しを直訳しますと・・・
癌細胞はしばしば抗癌遺伝子に変異があり、その生存を他の遺伝子に依存させます。遺伝子編集アプローチCRISPR–Cas9は、そのような脆弱性を特定する方法を提供します。
本文は、一行あたりまでしか読めませんでしたが、直訳しますと・・・
新しい抗がん剤ベースの治療法を開発するには、適切なタンパク質標的が必要です。 Natureでの執筆、Behan etal.[1]およびChanet al.[2]、およびeLifeでのLieb et al.[3]は、ある種のDNA修復プロセスに欠陥がある特定の腫瘍にはウェルナー症候群ATPと呼ばれる酵素が必要であると報告しています。それらの生存のための依存性ヘリカーゼ（WRN）, WRNの阻害剤が見つかった場合、そのような分子はさらなる試験のための有望な薬剤候補である可能性があります。
フルテキストは下記です。
Full Text：NEWS & VIEWS p.463
Lethal clues to cancer-cell vulnerability
1つ目の論文に入ります。
日本語版本誌においては、「医学研究：CRISPR–Cas9スクリーニングを用いたがん治療標的の優先順位決定」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
CRISPR–Cas9スクリーンを使用した癌治療標的の優先順位付け
となり、Abstractを直訳しますと・・・
機能ゲノミクスアプローチは、強力な標的の同定の欠如や臨床効果の低さなど、抗がん剤の開発を妨げる制限を克服することができます。ここでは、30種類の癌からの324のヒト癌細胞株でゲノムスケールのCRISPR-Cas9スクリーニングを実施し、癌治療の候補に優先順位を付けるためのデータ駆動型フレームワークを開発しました。細胞適応度効果をゲノムバイオマーカーと統合し、薬剤開発の扱いやすさをターゲットにして、定義された組織と遺伝子型の新しいターゲットに体系的に優先順位を付けました。マイクロサテライト不安定性を伴う複数の癌タイプの腫瘍における合成致死標的として、最も有望な依存関係の1つであるウェルナー症候群ATP依存性ヘリカーゼを検証しました。私たちの分析は、癌依存性のリソースを提供し、癌治療薬の標的に優先順位を付けるためのフレームワークを生成し、特定の新しい標的を提案します。この研究で説明されている原則は、がん治療薬のターゲットの新しい、多様でより効果的なポートフォリオに貢献することにより、医薬品開発の初期段階に情報を提供することができます。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：ARTICLE p.511
Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens
Data availabilityによりますと・・・
データと分析は公開された記事に含まれており、補足データ1、2、および3はFigShare（https://figshare.com/projects/CRISPRtargetID/60146）から入手できます。細胞株の遺伝子適合性スコア、sgRNAデータの生カウント、および処理されたデータと結果は、プロジェクトスコアWebポータル（https://score.depmap.sanger.ac.uk）から入手できます。
Code availabilityによりますと・・・
ソフトウェアコードは、GitHub（https://github.com/francescojm/CRISPRcleanR、https://github.com/francescojm/ADAM、https://github.com/francescojm/BAGELR）から入手できます。
2つ目の論文に入ります。
日本語版本誌においては、「医学研究：WRNヘリカーゼはマイクロサテライト不安定性がんの合成致死標的である」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
WRNヘリカーゼは、マイクロサテライトの不安定な癌における合成致死標的です
となり、Abstractを直訳しますと・・・
合成致死性（これら2つの遺伝的事象の同時発生が細胞死につながるが各事象だけでは起こらない2つの遺伝的事象間の相互作用）は、癌治療に利用できます[1]。多くの癌はDNA修復経路の障害を示し、特定の修復タンパク質への依存につながる可能性があるため、DNA修復プロセスは魅力的な合成致死標的を表しています[2]。相同組換えが欠損している癌におけるポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（PARP-1）阻害剤の成功は、このアプローチの可能性を浮き彫りにします[3]。他のDNA修復欠陥が合成致死関係を引き起こすと仮定して、欠陥のあるDNAミスマッチ修復に起因するマイクロサテライト不安定性（MSI）を伴う癌の依存性を調べました。ここでは、CRISPR-Cas9を介したノックアウトとRNA干渉を使用して大規模なサイレンシングスクリーンからのデータを分析し、RecQDNAヘリカーゼWRNがinvitroおよびinvivoのMSIモデルで選択的に不可欠であるが、マイクロサテライトである癌のモデルでは不要であることを発見しました安定。 WRNの枯渇は、二本鎖DNA切断を誘発し、MSIモデルでアポトーシスと細胞周期停止を選択的に促進しました。 MSIがんモデルには、WRNのヘリカーゼ活性が必要でしたが、エキソヌクレアーゼ活性は必要ありませんでした。これらの発見は、WRNが合成致死的脆弱性であり、MSI癌の有望な創薬ターゲットであることを示しています。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：LETTER p.551
WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers
Data availabilityによりますと・・・
図1および2のソースデータ。 2a–g、3c、4a、c、e、fおよび拡張データ図。 3a、b、d、4b–d、5b、d、f、6a、c、d、f、h、7b、d、e、8d、10a–d、fには、オンライン版のペーパーが付属しています。 mRNA-seqデータ（図3aに表示）は、受入番号GSE126464でGene Expression Omnibus（GEO）リポジトリに寄託されています。分析に使用されるDepMapオミクスと依存関係データは、FigShareリポジトリとして利用できます：Cancer DataScience。 WRN原稿のDepMapデータセット。 （2019）。 https://doi.org/10.6084/m9.figshare.7712756.v150.
Code availabilityによりますと・・・
分析に使用されるコードは、https：//github.com/cancerdatasci/WRN_manuscriptにあります。すべての資料はhttps://depmap.org/WRNでアクセスできます。
究極に溜まりにためりまくっているネイチャー。次回は、「惑星科学：火星にメタンは見つからなかった」をとりあげます。
≪natureの論文より≫
■コロナウイルス：SARS-CoV-2スパイク変異株はウイルス複製を増強する
■コロナウイルス：慢性COVID-19患者におけるSARS-CoV-2の進化
■コロナウイルス：バイオンテック社/ファイザー社製ワクチン候補BNT162b1とBNT162b2の前臨床開発
■コロナウイルス：南アフリカでのSARS-CoV-2変異株のゲノム疫学
■コロナウイルス：モデルナ社製とファイザー社製のSARS-CoV-2 mRNAワクチンによって誘導される抗体応答の解析
■コロナウイルス：SARS-CoV-2の現在拡散中で懸念されている変異株に対する中和活性
■コロナウイルス：BNT162b2ワクチンによって誘発されたSARS-CoV-2中和抗体に対するB.1.1.7変異株の感受性
■コロナウイルス：回復期血漿を用いたSARS-CoV-2変異株の交差中和
■コロナウイルス：SARS-CoV-2の新しい変異株に関連した死亡リスクの上昇
■コロナウイルス：安価なハンセン病薬がSARS-CoV-2に対する広域スペクトルの抗ウイルス薬となる
■コロナウイルス：SARS-CoV-2に対するヒト由来のIgG様二重特異性抗体
■コロナウイルス：SARS-CoV-2スパイクを介した細胞間融合に関わる機構
■コロナウイルス：SARS-CoV-2が宿主の遺伝子発現を遮断する仕組み
■コロナウイルス：SARS-CoV-2感染のマルチオミクス像
■コロナウイルス：COVID-19の長く残る症状を詳しく描写
■コロナウイルス：多量体フェリチンナノ粒子ベースの汎ベータコロナウイルスワクチンの候補の開発
■コロナウイルス：COVID-19患者におけるSARS-CoV-2誘導性の自己抗体
■コロナウイルス：SARS-CoV-2に対する長期生存骨髄形質細胞
■コロナウイルス：ワクチン接種により、SARS-CoV-2感染で誘導された抗体は増強される
■コロナウイルス：脳におけるSARS-CoV-2感染のマッピング
■コロナウイルス：SARS-CoV-2スパイク変異株に対するBNT162b2誘導性の抗体およびT細胞応答
■コロナウイルス：人の移動と非効率な封じ込めが2020年夏のヨーロッパにおいてSARS-CoV-2を拡散させた
■コロナウイルス：SARS-CoV-2の懸念される変異株に対するモノクローナル抗体の有効性
■コロナウイルス：SARS-CoV-2 mRNAワクチンはロバストな胚中心B細胞応答を誘導する
■コロナウイルス：非常に優れた交差性と抗体回避抵抗性を有するSARS-CoV-2中和抗体の特定と特性解析
■ウイルス学：SARS-CoV-2の広域中和抗体S2X259の特性解析
ここで、ips細胞の生みの親の山中伸弥教授のお願いです。
※体調を確保しながらなので、更新等が滞ることもあるかと思いますので、申し訳ないと思っております。主治医の指示に従っておりますので、ご安心くださいませ。まずは取り急ぎに取り上げます。
※政宗（いぬのきもち・ねこのきもちのデータベース）つついては、体調をみながら随時、最終更新日から取り上げています。癒し＆知識の増強にお役立てくださいませ。
※我が家のニャンコのゴンの蚊のアレルギーと皮膚疾患の治療がなかなか改善しないので通院＆自宅治療が続いていますのでブログ活動が停滞しております。