2019年度の16号目のネイチャーのハイライトより。
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心血管疾患：駆出率の保たれた心不全を理解する
Nature 568, 7752
2019年4月18日
駆出率の保たれた心不全（HFpEF）は、心不全による入院患者の約半数を占める。駆出率の低下する心不全（HFrEF）には治療法があるが、HFpEFには効果的な治療薬がなく、その病態生理もほとんど解明されていない。J Hillたちは今回、この症候群の臨床的特徴のほとんどを再現するHFpEFのマウスモデルを新たに開発し、この疾患の発症機序を明らかにしている。著者たちは、心筋細胞の機能障害の原因となる重要な機序は、UPR（unfolded protein response）のエフェクターの1つが誘導型NOシンターゼ（iNOS）によって調節異常となることであり、iNOSを阻害すればこのモデルで疾患表現型が緩和されることを示した。
NEWS & VIEWS p.324
ARTICLE p.351
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この論文はネイチャーのニュースにも取り上げられました。
日本語版本誌では、「心疾患：心不全の新しいマウスモデル」と題されています。
見出しにおいては、「今回、最も一般的な種類の心不全の臨床的特徴を再現するマウスモデルによって、この疾患の根底にある機構を知る機会が得られた。これは、このタイプの心不全の将来の治療法の探究に役立つ可能性がある。」と取り上げられました。
フルテキストを直訳しますと・・・
心不全の最も一般的な形態のマウスモデル
となり、見出しを直訳しますと・・・
心不全の最も一般的な形態の臨床的特徴を再現するマウスモデルは、この病気の根底にあるメカニズムの窓を開き、科学者が将来の治療法を探求するのに役立つ可能性があります。
となります。
フルテキストを直訳しますと・・・
心不全は、世界中で少なくとも2,600万人が罹患している致命的な状態です[1]。拡張機能障害（HFpEF）を伴う心不全として知られる、この症候群の最も一般的な形態を忠実に再現する前臨床モデルが欠けていました。Natureの中で書いているSchiattarellaet al.[2]は、HFpEFのマウスモデルの開発と、この病気に関与することがこれまで知られていなかった分子経路を特定するためのその使用を報告しています。
心不全は一般に、心臓が体の代謝ニーズを満たすのに十分な血液を送り出すことができないと見なされてきました。心筋の衰弱は、駆出率と呼ばれる、心拍ごとに排出される心臓内の血液の割合の減少を測定することによって定量化されます。この症候群は、駆出率が低下した心不全（HFrEF）[3]と呼ばれます。しかし、心不全の症例の半数以上では、駆出率は正常なままですが、心筋収縮の異常はより感度の高い検査で検出できます。この形態の心不全はHFpEFと呼ばれ、心臓の血液による充満障害によって定義されます[4]。肺、腎臓、骨格筋などの他の臓器の機能障害も、この病気の症状の一因となる可能性があります。
心不全の2つの形態は、息切れ、運動能力の低下、倦怠感など、同様の症状を示しますが、そのメカニズムは著しく異なります。 HFrEFは、心筋細胞（心筋細胞）のストレス関連分子経路の持続的な活性化を特徴とし、これらの細胞の収縮能力の低下または細胞死を引き起こします。対照的に、HFpEFは、加齢、高血圧、肥満と糖尿病に関連する代謝変化、および全身性の慢性炎症によって引き起こされます。これらの要因は、心臓のいくつかの細胞型に変化を引き起こします。
HFpEFでは、心臓の小さな血管の内側を覆う内皮細胞が機能不全になり、血管の弛緩に関与する物質である一酸化窒素（NO）を十分な量合成できなくなります。線維芽細胞と呼ばれる結合組織細胞は瘢痕を生成します。そして、心筋細胞自体は、分子シグナル伝達経路と細胞収縮に関与するタンパク質に関連する変化のために硬くなります[5]。その結果、心臓の充満が遅くなります。
HFrEFの既存の治療法はどれもHFpEFに役立ちません、そしてHFpEFの良い動物モデルは欠けていました。 HFpEFのモデリングは、多くの要因の複雑な相互作用と疾患の臨床症状の過多のために困難です。 HFpEFにつながるすべての刺激を再現するのではなく、Schiattarella etal。マウスでは、耐糖能障害（糖を血液から細胞に効率的に輸送できず、糖尿病につながる可能性がある）に関連する肥満と高血圧という2つの主要な危険因子が組み合わされています。著者の推論は、これらの要因のそれぞれがいくつかの疾患関連経路を活性化するというものでした。
高脂肪食でマウスを肥満および耐糖能障害にした。高血圧は、Nω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル（L-NAME）と呼ばれる薬剤の投与によって誘発されました。これは、通常一定レベルで発現される酵素を阻害して、NOの生成を触媒します（構成的NOシンターゼと呼ばれます）。 。このように治療されたマウスは、心臓の充満障害、運動不能、肺うっ血、心臓と血液の炎症の分子マーカーのレベルの上昇など、HFpEFのいくつかの特徴を持っていました（図1）。特に、これらのマウスの駆出率は、マウスの寿命の半分である少なくとも12か月齢まで正常なままでした。
次に、著者らはモデルを使用して、HFpEFにおける誤って折りたたまれたタンパク質の役割を調査しました。これらのタンパク質は、HFpEFを含む心臓ストレスが存在するいくつかの障害[6]に蓄積し、小胞体ストレス応答（UPR）[7]として知られる分子プログラムを活性化します。 Schiattarellaらは、イノシトールを必要とする酵素1α（IRE1α）に焦点を当てました。これは、誤って折りたたまれたタンパク質の過剰によって引き起こされる細胞ストレスに応答して活性化されます。 IRE1αは、X-box結合タンパク質1（XBP1）をコードするメッセンジャーRNAを切断し、XBP1スプライシング（XBP1s）と呼ばれるタンパク質をコードする短いmRNAに変換します。 XBP1sは、UPRに関与する遺伝子を活性化する転写因子です。
Schiattarellaらは、健常者と比較した場合、HFpEFモデルマウスの心臓およびHFpEF患者の心臓組織サンプルでIRE1αの活性化とXBP1sレベルが低下していることを発見しました（図1）。対照的に、心臓のXBP1sレベルは、HFrEFのマウスとヒトで増加または変化しませんでした。 HFpEFマウスの心臓におけるXBP1sレベルの低下は、S-ニトロシル化によるIRE1αの修飾によるものでした。 NO分子がタンパク質の特定の硫黄原子に結合するこのプロセスは、IRE1α活性を低下させることが知られています[8]。
Schiattarellaらは、 NOを産生する細胞を特定しなかったため、HFpEFモデルで高度に発現した酵素である誘導型NOシンターゼ（iNOS）がIRE1αS-ニトロシル化を促進することを観察しました。彼らはさらに、iNOSの薬理学的または遺伝的阻害またはXBP1の心筋細胞特異的過剰発現が、HFpEFの特徴を発達させるように誘導されたマウスの心臓充満欠陥、運動不能、および肺うっ血を軽減することを示しました。これらの発見は、この病気の根底にあるメカニズムにおけるXBP1の喪失の役割を浮き彫りにしている。
この研究は、HFpEFの2つの一般的な危険因子がこの病気の症状の多くを再現するのに十分であることを示しています。著者のマウスモデルは、病気のメカニズムを分析し、新しい治療法を開発するのに役立ちます。大型動物モデルは、複雑な生理学的プロセスの研究や治療法のテストに役立つことがよくありますが、マウスには、遺伝的に操作しやすく、寿命が短いという利点があります[9]。後者の要因は、HFpEFのもう1つの重要な危険因子である加齢の影響の研究も容易にします。
いくつかの質問は未回答のままです。 iNOS阻害に応答して観察されたHFpEF疾患症状の完全ではない逆転は、他の分子経路もXBP1sレベルの低下に関与していることを示唆しています。より一般的には、この研究では、この疾患の単一の候補メカニズムを調査しました。他のメカニズムも寄与している可能性があり、新しいHFpEFマウスモデルはそれらを定義するためのinvivoプラットフォームを提供します。
となります。
フルテキストは下記です。
Full Text：NEWS & VIEWS p.324
A mouse model for the most common form of heart failure
本論文においては、本論文においては、「心血管疾患：ニトロソ化ストレスが、駆出率の保たれた心不全を引き起こす」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
ニトロソ化ストレスは駆出率を維持しながら心不全を引き起こします
となり、Abstractを直訳しますと・・・
拡張機能障害（HFpEF）が保存された心不全は、高い罹患率と死亡率を伴う一般的な症候群であり、証拠に基づく治療法はありません。ここでは、高脂肪食とN^ω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル（L-NAME）を使用した構成的一酸化窒素シンターゼの阻害の組み合わせによって誘発される、マウスにおける付随する代謝および高血圧ストレスが、多数の全身性および心血管性を再現することを報告します。人間のHFpEFの特徴。小胞体ストレスエフェクターの1つであるXボックス結合タンパク質1（XBP1s）のスプライシングされた形態の発現は、げっ歯類モデルの心筋およびHFpEFのヒトで減少しました。機構的には、XBP1の減少は、誘導型一酸化窒素シンターゼ（iNOS）の活性の増加と、エンドヌクレアーゼイノシトール要求タンパク質1α（IRE1α）のS-ニトロシル化に起因し、XBP1スプライシングの欠陥に至りました。 iNOSの薬理学的または遺伝的抑制、またはXBP1の心筋細胞制限過剰発現は、それぞれHFpEF表現型を改善しました。 IRE1α–XBP1経路のiNOSによる調節不全が、HFpEFにおける心筋細胞機能不全の重要なメカニズムであることを報告します。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：ARTICLE p.351
Nitrosative stress drives heart failure with preserved ejection fraction
Data availabilityによりますと・・・
著者は、この研究の結果を裏付けるデータが論文とその補足情報の中で利用可能であることを宣言します。インビボまたはインビトロモデル研究からの結果を説明する図に対応する各データポイントは、図１および２の別個のソースデータとして提供される。 1c、d、f–i、2a、d、f、g、i–m、3a–d、f、g、i、j、4a–d、f、hおよび拡張データ図。 1a–l、2b–f、3b–e、g、4a–l、n、p、5b–g、6b–g、j–m、7b、d、g、8b–d、g、9c–i、 10b–i。研究に関連する他のソースデータは、合理的な要求に応じて対応する著者から入手できます。
究極に溜まりに溜まりまくっているネイチャー。次回は、「大気科学：雷の針状構造」を取り上げます。
新型コロナウイルスが少しはおさまってくれると、溜まりまくっているデータを取り上げやすいのですが・・・(´・ω・`)
※体調を確保しながらなので、更新等が滞ることもあるかと思いますので、申し訳ないと思っております。主治医の指示に従っておりますので、ご安心くださいませ。まずは取り急ぎに取り上げます。
※政宗（いぬのきもち・ねこのきもちのデータベース）つついては、体調をみながら随時、最終更新日から取り上げています。癒し＆知識の増強にお役立てくださいませ。