前回に引き続き、2019年度の14号目のネイチャーのハイライトより、「分光法：近接場光学による原子レベルの分解能」を取り上げる予定でしたが、最新の今週号で、新型コロナウイルスの対応で動き始めたので、予定を変更して取り上げます。今回はカバーストーリーです。
----------------------------------------------------------
Cover Story：COVID-19に関するさまざまな疑問：ウイルスの伝播から抗体応答まで
2020年8月20日
Nature 584, 7821
表紙は、最新のクライオ電子顕微鏡画像に基づく、血流内の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の想像図で、ウイルス表面のスパイクタンパク質が中和抗体（黄色）に結合している様子が描かれている。今週号では、将来のアウトブレイク（集団発生）の制御に役立つ可能性がある伝播動態から、治療戦略に情報を与える可能性がある抗体応答まで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を引き起こすSARS-CoV-2の研究の最先端にある多数の論文が集められている。
NEWS & VIEWS p.345
PERSPECTIVE p.353
ARTICLE p.420
ARTICLE p.425
ARTICLE p.430
ARTICLE p.437
ARTICLE p.443
ARTICLE p.450
ARTICLE p.457
ARTICLE p.463
----------------------------------------------------------
この論文はニュースにも取り上げられました。日本語版本誌においては、「コロナウイルス：免疫系の謎を突き付けるCOVID-19」と題され、見出しにおいては「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に対する人々の免疫応答が大きく異なる理由は、よく分かっていない。今回、患者の免疫応答の経時的な追跡によって、この問題に光が当てられ、この感染症の重症度を予測する取り組みについて示唆が得られた。」と取り上げられました。
フルテキストを直訳しますと・・・
----------------------------------------------------------
COVID-19は免疫システムに謎を提起します
SARS-CoV-2コロナウイルスに対する人々の免疫反応が非常に多様である理由は不明です。時間の経過に伴う患者の反応の追跡は、この問題に光を当て、病気の重症度を予測する取り組みに影響を与えます。
免疫調節異常、サイトカインストーム、サイトカイン放出症候群[1,2]は、COVID-19で重篤になる特定の人々の疾患の重症度に寄与すると考えられている過剰な防御反応を説明するために使用される用語の一部です。ただし、このタイプの免疫機能障害の正確な定義は、とらえどころのないままです。 Lucas et al.[3]は、Natereの論文を書いて、私たちの知識のギャップを埋めます。
COVID-19の研究の聖杯は、人の免疫反応を評価し、軽度の症状を持っているが重度の疾患に関連する強力な防御反応を開発する予定のある個人を早期に特定する能力です。 SARS-CoV-2（COVID-19を引き起こすコロナウイルス）に感染した人々には広範な臨床疾患があるため、これは重要です。感染した人の中には無症候性の人もいれば、死亡するリスクがあり、入院が必要な人もいます。集中治療室と呼吸のための人工呼吸器の使用[4,5]が必要になることもあります。免疫応答のシグネチャの調節が重篤な疾患の発症を予測している患者を特定することで、患者をより集中的に監視して、疾患の進行を最小限に抑えることができます。
ルーカスらは、COVID-19で入院した中等度または重度の疾患を抱える113人を対象に、長期にわたる免疫応答の広範な分析（縦断的研究）を実施し、SARS-CoV-2を含まない健常人を対照として評価しました。著者らは、血漿中の分子を分析し（図1）、末梢血単核細胞（CD4 T細胞、CD8 T細胞、B細胞などの免疫系の白血球）を監視しました。この研究の長期的な性質により、時間をかけて個人を追跡しない横断的研究を分析することからは不可能であろう結論を引き出すことができます。
著者らは、炎症を促進するいくつかの分子（IL-1α、IL-1β、IFN-α、IL-17A、IL-12 p70などのサイトカインと呼ばれる免疫調節分子）のレベルが、COVID-19は健康的なコントロールよりも高く、COVID-19シグネチャーのコアを提供することを発見しました。 IFN-λ、トロンボポエチン（血液凝固の異常に関連する）、IL-21、IL-23、IL-33などの他のサイトカインは、重度のCOVID-19を持つ人々で、中程度の病気。コアCOVID-19シグネチャでアップレギュレートされた分子のいくつか、および重度の疾患で見られるものは、COVID-19の重症度と正の相関があると以前に確認されています[6,7]。重度の疾患は、これらの分子の多くの長期にわたる上昇によって特徴付けられましたが、それらのほとんどのレベルは中程度の疾患を持つ人々ではおさまりました。さらに、重度の疾患を持つ個人は、炎症のドライバーである免疫応答の構成要素であるインフラマソームと呼ばれるタンパク質複合体の活性化に関連するサイトカインの増加したレベルを示しました。通常過剰なインフラマソーム機能を阻害するタンパク質であるIL-1Raのレベルも増加し、重篤な疾患における免疫応答を抑制するアップレギュレートされた分子のまれな例を提供します。
ウイルス感染に対する防御反応に関連する分子のレベル（T_H1細胞と呼ばれる活性化されたCD4 T細胞によって放出される）は、中程度のCOVID-19をもつ人よりも重度の疾患をもつ人の方が高かった。これは、これらの分子の発現に一般的に関連しているCD4 T細胞およびCD8 T細胞の血中レベルが、中等度または重度の疾患を持つ人々で同様に減少した（リンパ球減少症と呼ばれる状態）場合でも発生しました。さらに注目すべきことに、真菌に対する免疫応答に関連するサイトカイン（T_H17細胞と呼ばれるCD4 T細胞の一種によって放出されるサイトカイン）が上昇し、重度の疾患を患う人々にはそうでした。虫を含む寄生虫への免疫反応、またはアレルギー反応（T_H2細胞と呼ばれるCD4 T細胞の一種によって放出されるIL-5などのサイトカイン）に関連するサイトカインにも同じことが当てはまりました。ウイルス制御に関係のない免疫系の部分がウイルス感染によって引き起こされるという発見は予想外でした。それほど驚くべきことではない、血液中の炎症性サイトカインのレベル、特にタンパク質IFN-α、IFN-γ、TNF-αおよびTRAILは、疾患の重症度とは無関係に、鼻腔のウイルスRNAレベルと相関しました。
人々の末梢血単核球のタンパク質分析から、著者らはその後の臨床経過と疾患の重症度に基づいて、個人を3つのグループに分けました。一般に、感染後の初期の時点で、中等度の疾患が続いた人は、炎症マーカーのレベルが低く、組織修復に関連するタンパク質のレベルが上昇していました。対照的に、重度または非常に重度の疾患を発症した人々は、IFN-α、IL-1Ra、およびT_H1、TH2、T_H17細胞応答に関連するタンパク質の発現が初期の時点（10〜15日症状の発症後）。これらの結果は、すべての時点にわたって患者集団全体のデータを使用して検証されたため、これらの特徴的な発現パターンが、さまざまな種類の疾患の重症度を持つ人々で長期にわたって持続したことを示しています。
このレポートから何を学んだか、そして何をする必要があるか？これと他の研究から明らかなように、重度のCOVID-19の入院患者の免疫応答は、リンパ球減少症と進行中の炎症に関連する分子の発現によって特徴付けられる[8]。疾患。疾患の重症度の異なるカテゴリー間の免疫応答の違いは、非常に軽度または無症状の疾患を持つ人々が分析に含まれる場合、さらに明白になります[4]。
次の重要なステップは、COVID-19の非常に初期の兆候がある人々からのサンプルを分析し、入院を必要とする人々と必要としない人々の縦断的データを比較することです。重度の疾患を発症する一部の人々は、最初は最適ではない免疫応答を持っているようであり、それによりウイルスの複製が制御されなくなる可能性があります[9]。そのような高い複製は、今度は、重篤な疾患に寄与するかもしれません。
さらなる分析により、どの患者が後で入院し、集中治療が必要かを予測するのに役立つ分子を特定する必要があります。重篤な疾患が、通常、寄生虫に対する免疫応答およびアレルギー反応に関連するサイトカインのアップレギュレーションをどのようにもたらすか、およびウイルス感染に対する免疫応答のこの明らかな異常調節がCOVID-19に固有であるかどうかを理解することも重要です。また、血液中の炎症性分子の発現におけるこれらの変化が感染部位の気道や肺の細胞でも発生するかどうかを判断する価値もあります。ルーカス等。感染した肺から細胞を採取することははるかにトリッキーであり、SARS-CoV-2を含む可能性のあるエアロゾルが生成されるため、血液サンプルを分析しました。
結果が臨床的に有用であるためには、容易に測定でき、疾患の結果を予測するために使用できる限られた数のバイオマーカーを定義する必要があります。 Lucasや同僚などの研究で観察されたサイトカイン発現の変化の多くは、集団レベルの分析には有用ですが、個々の患者の転帰の予測にはそれほど有用ではないため、これは難しいかもしれません。特定のサイトカインのレベルは人によって大幅に異なるため、異常の兆候であるサイトカインの発現レベルをベンチマークすることは困難です。したがって、有用な変化を特定するために、個々の個人差が異なるサイトカインのグループを測定する必要があります。
重症のCOVID-19を発症する過程にある感染者の特定は、患者のケアにおける重要な前進となるでしょう。たとえば、ウイルスの複製を直接阻害する治療法など、対象を絞った早期治療を最も必要としている個人を正しく選択する可能性が高まります。このような治療法の特定には進歩があり、有効性と特異性を高めた抗ウイルス薬の継続的な開発は、疾患の緩和とCOVID-19パンデミックに関連する死亡率の低減に不可欠です。理想的には、そのような薬は経口投与され、入院の必要性を減らすでしょう。 SARS-CoV-2感染に対する免疫応答の解明の継続的な進歩は、COVID-19の臨床治療の改善に役立ちます。
Full Text：NEWS & VIEWS p.345
COVID-19 poses a riddle for the immune system
----------------------------------------------------------
今回は論文が多いので、Abstractのみ取り上げていきます。詳細はフルテキストをご覧くださいませ。
1つ目の論文、日本語版本誌では、「コロナウイルス：SARS-CoV-2の抗体依存性増強の可能性についての展望」と題されています。
----------------------------------------------------------
SARS-CoV-2の潜在的な抗体依存性強化に関する見通し
Abstract
ウイルスに対する抗体保護の根底にあるメカニズムには、感染を増幅したり、有害な免疫病理学を引き起こしたりする理論上の可能性があるため、疾患の抗体依存性増強（ADE）は、ワクチンや抗体療法の開発にとって一般的な懸念事項です。この可能性は、重篤な急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によって引き起こされる、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）のパンデミックのこの重要なポイントで慎重に検討する必要があります。ここでは、疾患のADEのリスクに関連する所見と、SARS-CoV-2感染に対するそれらの潜在的な影響を確認します。現在のところ、抗体、T細胞、または内因性宿主の反応を測定することによって、重篤なウイルス感染と免疫増強疾患を区別できる既知の臨床所見、免疫学的アッセイまたはバイオマーカーはありません。 In vitroシステムと動物モデルは、疾患のADEのリスクを予測しません。これは、防御的で潜在的に有害な抗体媒介メカニズムが同じであり、動物モデルの設計が抗ウイルス宿主応答がどのように人体に有害になるかを理解することに依存しているためです。知識の欠如の影響は2つあります。まず、SARS-CoV-2に対する防御免疫の臨床相関を定義するために、包括的な研究が緊急に必要です。第2に、ウイルスが原因物質であるかどうかに関係なく、ワクチン接種または抗体による治療後に疾患のADEを確実に予測することはできないため、COVID-19に対する免疫介入が進むにつれて、人間の安全性を注意深く分析することが重要になります。
Full Text：PERSPECTIVE p.353
A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2
----------------------------------------------------------
2つ目の論文は、日本語版本誌では「コロナウイルス：武漢におけるCOVID-19の完全な伝播動態の再構築」と題されています。
----------------------------------------------------------
武漢におけるCOVID-19の完全な伝達ダイナミクスの再構築
Abstract
世界の国々が2019年コロナウイルス疾患のパンデミック（COVID-19）を阻止するための介入を検討しているため、その原因物質である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の完全な伝播ダイナミクスの研究から重要な教訓を引き出すことができます）—武漢（中国）で、製薬以外の強力な介入によりこの疾患の局所的な発生が抑制されています[1]。ここでは、モデリングアプローチを使用して、2020年1月1日から3月8日までの武漢におけるCOVID-19のフルスペクトルダイナミクスを、32,583の実験室で確認された症例に基づいて、イベントと介入によって定義された5つの期間にわたって再構築します[1]。発症前の感染性[2]、時間変動する確認率、感染率、および人口移動[3]を考慮して、発生の2つの主要な特徴である高い隠蔽性と高い伝染性を特定します。 2020年3月8日より前の感染の87％（下限、53％）は確認されていなかったと推定されています（無症候性および軽度に症候性の個人を含む可能性があります）。早期発生時の基本生殖数（R0）3.54（95％信頼区間3.40–3.67）は、重症急性呼吸器症候群（SARS）および中東呼吸器症候群（MERS）のそれよりもはるかに高い[4,5]。多面的な介入がアウトブレイクの抑制にかなりのプラスの影響を及ぼし、繁殖数を0.28（95％信頼区間0.23–0.33）に減少させ、予測により、2020年3月8日の時点で武漢の総感染を96.0％減少させた。また、感染が確認されていない連続14日後にすべての介入を解除した後の再発の可能性についても調査します。私たちは、この確率を、それぞれ87％と53％の未確認のケースのモデルに基づいて0.32と0.06と推定します。制御手段を変更するときに、実質的な潜在感染によってもたらされるリスクを強調します。これらの結果は、監視と介入を継続してCOVID-19の発生を封じ込める戦略を検討する際に重要な意味を持ちます。
Full Text：ARTICLE p.420
Reconstruction of the full transmission dynamics of COVID-19 in Wuhan
----------------------------------------------------------
3つ目の論文は、日本語版本誌では、「コロナウイルス：イタリアのヴォー自治体におけるSARS-CoV-2アウトブレイクの抑制」と題されています。
----------------------------------------------------------
イタリアのVo ’自治体におけるSARS-CoV-2の発生の抑制
Abstract
2020年2月21日、パドヴァ（イタリア）の近くの小さな町であるVo ’の自治体の居住者が、重度の急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染[1]による肺炎で死亡しました。これは、湖北省武漢の中国の都市でSARS-CoV-2が検出されて以来、イタリアで検出された最初のコロナウイルス疾患19（COVID-19）に関連した死亡でした[2]。これを受けて、地方当局は自治体全体の封鎖を14日間行った[3]。ここでは、人口動態、臨床像、入院、連絡先ネットワーク、および鼻咽頭スワブにおけるSARS-CoV-2感染の有無に関する情報を、Vo ’の人口の85.9％と71.5％で2つの連続した時点で収集しました。町の封鎖が始まった頃に行われた最初の調査から、感染率は2.6％（95％信頼区間（CI）：2.1–3.3％）でした。ロックダウンの最後に行われた2回目の調査から、有病率は1.2％（95％CI：0.8–1.8％）でした。特に、2つの調査で検出されたSARS-CoV-2感染の42.5％（95％CI：31.5〜54.6％）は無症候性でした（つまり、スワブテスト時に症状がなく、その後症状が発現しなかった） ）。平均シリアル間隔は7.2日でした（95％CI：5.9–9.6）。症候性感染症と無症候性感染症のウイルス量に統計的に有意な差は見られませんでした（EおよびRdRp遺伝子の場合、それぞれP = 0.62および0.74、正確なWilcoxon–Mann–Whitney検定）。この研究は、無症候性のSARS-CoV-2感染の頻度、その感染力（ウイルス量で測定）を明らかにし、感染のダイナミクスと実装された制御手段の有効性についての洞察を提供します。
Full Text：ARTICLE p.425
Suppression of a SARS-CoV-2 outbreak in the Italian municipality of Vo’
----------------------------------------------------------
4つ目の論文は、日本語版本誌では、「コロナウイルス：OpenSAFELYを用いたCOVID-19関連死に関連する因子の解明」と題されています。
----------------------------------------------------------
OpenSAFELYを使用したCOVID-19関連の死亡に関連する要因
Abstract
2019年コロナウイルス病（COVID-19）は、世界中の死亡率に急速に影響を及ぼしています[1]。深刻な結果のリスクが最も高いのは誰であるかを理解するための前例のない緊急性があり、これには大規模なデータセットのタイムリーな分析のための新しいアプローチが必要です。イギリスのNHSに代わって、OpenSAFELYを作成しました。これは、イングランドの全患者の40％をカバーし、プライマリケアの電子医療記録の主要ベンダーの既存のデータセンター内に患者データを保持する安全な健康分析プラットフォームです。ここでは、OpenSAFELYを使用して、COVID-19関連の死亡に関連する要因を調べました。 17,278,392人の成人のプライマリケア記録は、10,926人のCOVID-19関連の死亡と偽名で関連していた。 COVID-19に関連した死亡は、次のことと関連していた：男性である（ハザード比（HR）1.59（95％信頼区間1.53–1.65））。年齢と剥奪が大きい（両方とも勾配が強い）。糖尿病;重度の喘息;と他の様々な病状。白人の人々と比較して、黒人と南アジアの人々は、他の要因の調整後であっても、より高いリスクにありました（それぞれHR 1.48（1.29–1.69）と1.45（1.32–1.58））。これまでにこのトピックに関する最大のコホート研究の1つで、COVID-19関連の死亡に関連する一連の臨床的要因を定量化しました。 OpenSAFELYには、より多くの患者の記録が急速に追加されています。結果は定期的に更新および拡張されます。
Full Text：ARTICLE p.430
Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY
----------------------------------------------------------
5つ目の論文は、日本語版本誌では、「コロナウイルス：回復期の患者におけるSARS-CoV-2に対する収斂的な抗体応答」と題されています。
----------------------------------------------------------
回復期の個人におけるSARS-CoV-2に対する収束抗体反応
Abstract
コロナウイルス病-2019（COVID-19）のパンデミック中に、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が数百万人の感染につながり、数十万人の命が奪われました。ウイルスの細胞への侵入は、SARS-CoV-2のスパイク（S）タンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）に依存します。現在ワクチンはありませんが、抗体は防御に不可欠である可能性があります。しかしながら、SARS-CoV-2[1,2,3,4,5]に対するヒト抗体反応についてはほとんど知られていない。ここでは、149個のCOVID-19収束性個体について報告します。症状の発現から平均39日後に収集された血漿サンプルは、最大値の半分に相当する偽ウイルス中和力価が変動していた。力価は33％のサンプルで50未満であり、79％のサンプルでは1,000未満で、5,000を超える力価を示したのは1％のサンプルのみでした。抗体シーケンシングにより、RBD固有の記憶B細胞のクローンの拡大が明らかになりました。低い血漿力価にもかかわらず、RBD上の3つの異なるエピトープに対する抗体は、2 ng ml^-1という低い半最大阻害濃度（IC_50値）でウイルスを中和しました。結論として、COVID-19から回復した個人から得られた回復期の血漿サンプルのほとんどには、高レベルの中和活性が含まれていません。それにもかかわらず、テストされたすべての個人で、強力な抗ウイルス活性を持つまれではあるが繰り返し発生するRBD特異的抗体が見つかり、そのような抗体を誘発するように設計されたワクチンが広く効果的である可能性が示唆されました。
Full Text：ARTICLE p.437
Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals
----------------------------------------------------------
あと4つ論文がありますが、すべて入りきれませんので、次のページに移ります。
つづく・・・。
