2019年度のネイチャー13号目のカバーストーリーより。
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Cover Story：選択圧の下で：免疫系ががんの進化を方向付ける仕組み
Nature 567, 7749
2019年3月28日
今週号では、TRACERxコンソーシアムのN McGranahanとC Swantonたちが、腫瘍の進化と体内の免疫系の間の関係について探っている。彼らは、進行度の低い非小細胞肺がん88例において、RNA塩基配列解読と腫瘍内の免疫細胞の数の推定を行い、免疫微小環境から受ける選択圧によって、免疫防御を回避できる腫瘍が選ばれる仕組みを明らかにしている。今回の結果は、免疫微小環境のばらつきが、患者間だけでなく同一の腫瘍内でも大きいことを示している。研究チームは、腫瘍の進化は免疫編集によって形作られており、これによって免疫応答回避のための異なる複数の進化的経路が生じ、患者の臨床転帰の不良につながると示唆している。表紙は、肺がんの微小環境における腫瘍浸潤CD8 T細胞の多様な分布を表している。
ARTICLE p.479
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この論文はネイチャーの表紙に取り上げられました。
本論文においては、日本語版本誌では、「肺がん：肺がんの進化におけるネオアンチゲンに方向付けられた免疫逃避」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
肺癌の進化における新生抗原主導の免疫回避
となり、Abstractを直訳しますと・・・
進化する癌と動的免疫微小環境との相互作用は不明のままです。ここでは、RNAシーケンスと組織病理学で評価された腫瘍浸潤リンパ球推定値を使用して、88の初期段階の未治療の非小細胞肺癌から258の領域を分析します。免疫浸潤は腫瘍間および腫瘍内の両方で異なり、ネオ抗原提示機能不全の異なるメカニズムは、異なる免疫微小環境に富んでいた。希薄に浸潤した腫瘍は、腫瘍の進化の間にネオ抗原の編集の衰退を示し、歴史的な免疫編集、または以前にクローンであったネオ抗原のコピー数の喪失を示した。免疫浸潤腫瘍領域は、進行中の免疫編集を示し、ヒト白血球抗原のヘテロ接合性の喪失または発現されたネオ抗原の枯渇のいずれかがあった。免疫編集のエピジェネティックなメカニズムとしてネオ抗原変異を含む遺伝子のプロモーターのメチル化を識別しました。私たちの結果は、免疫微小環境が初期段階の未治療の非小細胞肺癌に強い選択圧を及ぼし、免疫回避への複数の経路を生み出すことを示唆しています。
となります。
Mainを直訳しますと・・・
抗腫瘍免疫応答には、腫瘍抗原の機能的な提示と、有能な免疫エフェクターが豊富な微小環境が必要です[1,2]。ただし、アクティブな免疫システムが未処理の初期段階の腫瘍の腫瘍ゲノムの進化を形作る程度はよく特徴付けされていません。免疫浸潤と腫瘍クローン多様性との関連は以前にいくつかの状況で観察されています[3,4]が、免疫系が初期の未治療の癌における優勢な選択力として機能するかどうかは不明です。遺伝的およびトランスクリプトームの不均一性の両方が単一の腫瘍サンプルのサンプリングから引き出された結論を混乱させ、免疫回避のメカニズムの不正確な解釈につながる可能性があります。
未治療の非小細胞肺癌（NSCLC）の免疫浸潤を特定し、この浸潤が腫瘍間および腫瘍内でどのように異なるかを評価し、免疫回避メカニズムと臨床転帰との関連を特徴付けるために、164 RNAシーケンス（RNA-seq）を統合しました）64の腫瘍からのサンプルおよび234の腫瘍からの234の腫瘍浸潤性リンパ球（TIL）の組織病理学推定（以下、病理学TIL推定）は、「非小細胞肺の追跡Therapy through Therapy '（TRACERx）100コホート[5]。多様な腫瘍微小環境からの選択圧がネオ抗原の提示、ならびに免疫脱出につながる腫瘍固有のメカニズムおよび臨床転帰に対するそれぞれの影響にどのように影響するかを調査しました。
となります。
Heterogeneity of immune infiltrationを直訳しますと・・・
マルチリージョンのNSCLC TRACERx RNA-seqコホートにおける免疫浸潤を推定するために、公開されているインシリコ免疫デコンボリューションツール（メソッド）をベンチマークしました。他のトランスクリプトームアプローチと比較して[6,7,8,9,10]、Danaher et al.[11]の免疫シグネチャは、NSCLCの免疫浸潤を最適に推定しました（拡張データ図1）。
このアプローチを使用して、十分な品質のRNAがあったTRACERx 100コホート[5]の64人の患者からの164腫瘍領域のRNA-seq由来浸潤免疫細胞集団を推定しました（拡張データ図2a、b、補足表1）。
免疫浸潤の範囲の広い範囲が、組織学間および組織学内（拡張データ図3）、および同じ腫瘍の別々の領域間で観察されました。教師なしの階層的クラスタリングにより、各組織について2つの異なる免疫クラスターが明らかになり、免疫浸潤の高低レベルに対応していました。個々の腫瘍領域は、高レベルまたは低レベルの免疫浸潤を有するものとして層別化されました（図1）。
私たちのクラスター化アプローチと一致して、免疫浸潤のレベルが高い腫瘍領域は、免疫浸潤のレベルが低い領域と比較して、病理学的TIL推定値が高かった（P = 3×10^-5）（拡張データ図4a）。 RNA-seq由来の免疫推定と病理TIL推定の間に観察された強い相関関係のために（拡張データ図1e）、病理TIL推定を使用して、RNA-seqデータが利用できない腫瘍領域をグループ化しました（拡張データ図4b、c、方法）。骨髄由来サプレッサー細胞と腫瘍関連M2マクロファージ12の予測される存在量は、免疫活性化細胞サブセットと負の相関があり（拡張データ図4d、e）、これは免疫抑制細胞が免疫微小環境に影響を与える可能性があることを示します。腫瘍領域の11％（主に肺腺癌）には、RNA-seqによって割り当てられた免疫クラスターに反映されなかった病理TILの推定値がありました。 TILのスコアリングとRNAの抽出に使用されます。
全体として、63人の患者に均一な低レベル（38腫瘍（43％））または高レベル（25腫瘍（28％））の免疫浸潤の腫瘍があり、25人の患者に腫瘍領域間の免疫浸潤のレベルが異なる腫瘍（28％）があった（拡張データ図4c）。また、腫瘍内の不均一性により、免疫チェックポイント遮断に対する反応の予測に使用されるゲノムおよびトランスクリプトームのバイオマーカーが交絡することもわかりました。たとえば、TIDE[12]分類子は42の腫瘍のうち17で不均一であり（拡張データ図5a）、不均一に浸潤した腫瘍は不均一なTIDE特性を示す傾向がありました（P = 0.05）（拡張データ図5a）。同様に、PD-1免疫チェックポイント遮断（IPRES）[13]とIFNシグナル伝達スコア[14]に対する生来の耐性を予測するトランスクリプトームシグネチャも不均一でした（拡張データ図5b–d）。
最近の前向き研究では、高い突然変異負荷（メガベースあたり10を超える突然変異）が免疫療法に対する反応の改善に関連していることが判明しました[15]。変異の負荷が高い57のうち12（21％）のNSCLCには、変異の負荷が低い腫瘍領域が少なくとも1つありました（拡張データ図5e）。不均一に浸潤した腫瘍は、不均一な腫瘍変異の負担を示す可能性も高かった（P = 7×10-^4）（拡張データ図5f）。不均一な腫瘍変異負荷のある腫瘍の中で、変異負荷の低い領域は、腫瘍負荷の高い領域よりも腫瘍の純度が大幅に低く、腫瘍間質内容を変異負荷評価の交絡因子として考慮することが重要であることを示しています（ペアt検定、P = 0.04）（拡張データ図4f）。
となります。
Immune infiltration and tumour evolutionを直訳しますと・・・
同じ腫瘍からの腫瘍領域のすべてのペアワイズ組み合わせのゲノムおよび免疫空間における距離測定値を計算して、腫瘍ゲノムの特徴と免疫微小環境との関係を調査しました（方法）。 2つのペアワイズ距離測定値の間に有意な相関関係が観察されました（図2a、肺腺癌、P = 3.5×10^-4、肺扁平上皮癌、P = 2×10^-3）。ペアワイズ免疫とコピー数変化距離を比較すると、同様の関係が観察され、肺腺癌コホート間で統計的有意性に達しました（拡張データ図6a）。これらの結果は、免疫と癌のゲノムの風景の間の相互作用をサポートし、ゲノム空間で離れた腫瘍領域には、明確な免疫微小環境があります。
この相互作用をさらに調査するために、各腫瘍領域のクローン構造とその免疫浸潤との関係を検討しました。 RNA-seqデータから推定されたCD8^ + T細胞浸潤を、領域内のサブクローン多様性と比較しました（シャノン多様性。方法を参照）。肺腺癌では有意な負の相関が観察されたが、扁平上皮癌では観察されなかった。 CD8^ + T細胞の浸潤が高い領域では、サブクローンの多様性が低かった（肺腺癌、P = 0.035、ρ= -0.22、肺扁平上皮癌、P = 0.91、ρ= -0.02）（拡張データ図6b、c）。免疫浸潤のレベルが均一に低い腫瘍の肺腺癌領域は、免疫浸潤のレベルが高いまたは不均一な腫瘍の領域と比較すると、サブクローンの多様性が高かった（図2b、c;肺腺癌、P = 0.01）。以前の調査結果[3]と一致して、病理学TIL推定値（腫瘍の純度とは相関しなかった、拡張データ図6d）が患者の層別化に使用された場合、TILのレベルが高いまたは不均一な腫瘍の領域で腫瘍の多様性の減少が再び観察されました存在（拡張データ図6e、P = 0.02）。
残りはフルテキストをご覧くださいませ。
と・・・妙ですね・・・。購読した覚えはないのですが、私は全文を読んでしまったようです(苦笑）
残りは非常においしいところです。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：ARTICLE p.479
Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution
Code availabilityによりますと・・・
分析に使用されるすべてのコードはRバージョン3.3.1で記述されており、https：//bitbucket.org/snippets/raerose01/5enKR5で入手できます。
Data availabilityによりますと・・・
研究中に使用されたシーケンスデータは、欧州バイオインフォマティクス研究所（EBI）およびゲノム規制センター（CRG）がホストしているアクセッションコード：EGAS00001003458（RNA-seq ）およびEGAS00001003484（RRBS）。 EGAの詳細については、にhttps：//ega-archive.orgを参照してください。その他の関連データは、妥当な要求があれば対応する著者から入手できます。
究極に溜まりに溜まったネイチャー。次回より、2019年度の13号目のネイチャーのハイライトに入ります。次回は、「がん遺伝学：がんにおけるヒストン変異の解析」を取り上げます。
※現在主治医の指導に従って流用しながら活動しています。大変巡回等が遅れており申し訳ございません。
