前回に引き続き、2019年度の11号目のネイチャーのハイライトより。
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がん：転移のための肝臓ニッチ
Nature 567, 7747
2019年3月14日
がん：転移のための肝臓ニッチ
Nature 567, 7747
2019年3月14日
肝臓は転移が起きやすい部位の1つである。G Beattyたちは今回、膵臓がん細胞が、自らが定着できる肝臓ニッチの形成をどのように誘導するかを明らかにしている。膵臓腫瘍を持つマウスでは、肝細胞がSTAT3シグナル伝達を活性化しており、これは膵臓がん細胞の近隣にある非悪性細胞が分泌するインターロイキン6により促される。その結果、繊維症と骨髄細胞の蓄積が起こり、肝転移の形成を助ける。これら一連の事象を妨げると、肝転移が減少した。
News & Views p.181
Letter p.249
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この論文は、ネイチャーのニュースにも取り上げられました。
日本語版本誌では、「医学研究：がんの転移を助ける分子の使者」と題されています。
見出しにおいては、「膵臓がんは肝臓に転移することが多い。膵臓腫瘍の周囲の細胞に由来する肝臓での定着促進シグナルが今回特定された。これは、こうした致死性のがん浸潤を妨げる方法を示唆している可能性がある。」と取り上げられました。
フルテキストを直訳しますと・・・
分子特使が膵臓癌が肝臓に侵入する道を開く
となります。
見出しを直訳しますと・・・
膵臓がんは通常、肝臓に転移します。肝臓のコロニー形成を促進する膵臓腫瘍に隣接する細胞からのシグナルの同定は、この致命的な形態の癌浸潤をブロックする方法を示唆している可能性があります。
となります。
本文を直訳しますと・・・
膵臓癌は急速に致死的であり、米国での診断後5年間の生存率は8％[1]です。診断時に、がんは通常、すでにその主要な膵臓の部位を超えて拡がっており、体の他の部分、最も一般的には肝臓に浸潤しています[2]。これは、そのような致命的な広がりまたは転移を防ぐために膵臓腫瘍を外科的に除去するという選択肢を無駄にしている[3]。リーら[4]は、マウスとヒトで、膵臓で作られ、肝臓に移動し、その環境を変えてがん細胞の浸潤を助ける状態を作り出す分子を特定したことを報告しています。
腫瘍浸潤のための移植部位の確立に先立ってそれを促進するシグナルと一連の事象については、まだ明らかにされていないことが多く、転移促進ニッチ[5]として知られています。ニッチ形成を可能にする変化には、癌細胞のドッキング部位を作成する血管の変化や、組織の周りに外部バリアを形成し、組織の侵入のために交差する必要がある内皮細胞の層への変更が含まれます[5]。
転移は通常、癌治療の失敗と最終的な死の主な理由ですが、それは著しく非効率的なプロセスです。癌は毎日何百万もの細胞を血流に放出しますが、動物モデルでの皮膚癌の研究では、0.1％未満の腫瘍細胞が転移を形成していることが示されています[6]。転移を成功させるには、がん細胞が原発部位を出て血流に入り、血管内の物理的ストレスの存続、別の宿主臓器の馴染みのない細胞環境への適応、免疫細胞による破壊の回避などの課題を克服する必要があります。したがって、転移促進ニッチを生み出す要因を理解することは、癌細胞がそのような障害をどのように克服して離れた場所に確立されるかを明らかにするために非常に重要です。
Leeらは、膵臓腫瘍細胞が転移促進ニッチをどのようにして生成するかを調査しました。著者らは、マウスでは、サイトカインと呼ばれる免疫シグナル伝達分子の一種であるタンパク質インターロイキン6（IL-6）が、膵臓腫瘍細胞の微小環境で非癌性線維芽細胞[7]から分泌されることを示しています（図1）。線維芽細胞は結合組織の主要な細胞です。著者らは、IL-6が肝細胞上の受容体タンパク質に結合し、転写因子タンパク質STAT3の発現を促進し、それがリン酸化（リン酸基の追加）によって活性化されることを報告しています。このような活性化されたSTAT3を発現する肝細胞は、SAA1とSAA2のタンパク質を分泌し、がん細胞の流入に備えて肝臓を準備します。 SAAタンパク質は骨髄細胞を誘引します。骨髄細胞は、がんを殺すT細胞を阻害するサイトカインを分泌することで、体の免疫監視反応を弱めます。 SAA1とSAA2は、細胞外マトリックス物質を沈着させる肝細胞の一種である肝星細胞の活性化も促進し、それによって転移性癌細胞の初期の固定と維持を助けます。
著者が転移促進ニッチ形成を促進するシグナル伝達成分（線維芽細胞からのIL-6、または肝細胞からのSTAT3、SAA1またはSAA2）をブロックした場合、膵臓癌の動物モデルにおける転移負荷は膵臓に影響を与えることなく大幅に減少しました-これらのシグナル伝達成分の作用が中断されなかった動物の転移性負荷と比較した腫瘍の成長。これらのシグナル伝達成分の破壊は、膵臓癌の肺への侵入を阻止しませんでした。転移部位の特異性は、腫瘍内在性の分子変化だけではなく、癌細胞に外因性であるシグナル伝達カスケードによって駆動されるという考えを確認しました[8]。 Lee氏と同僚は、膵臓癌と肝転移のある人、および肺癌や結腸直腸癌などの他の種類の原発性腫瘍に起因する肝転移のある人は、血流中のSAAタンパク質のレベルが通常よりも高かったと報告しています。
リーと同僚の研究は、肝臓で転移促進ニッチがどのように確立されているかを明確に示していますが、膵臓癌の「進行チーム」の他の可能なメディエーターの役割を考慮することも価値があります。たとえば、エキソソームと呼ばれる小胞は、これらのがん細胞によって放出され、肝臓に移動します。そこで肝臓は、転移性ニッチ形成を開始するMIFと呼ばれるタンパク質を放出します[9]。 Leeと同僚はエキソソームの移動を測定しなかったが、IL-6を介したシグナル伝達の混乱はMIFのレベルに影響を与えなかったことを報告し、転移促進ニッチ形成を駆動するこれら2つのシステムには重複しない役割がある可能性があることを示唆しています。確かに、ニッチの形成と同じくらい複雑な現象は、バックアップメカニズムを含む厳密に制御されたプロセスにおそらく依存しており、さまざまな経路が機能する方法にはおそらく微妙な違いがあります。動物モデルで観察された印象的な効果が人間では再現されないことが多い理由を説明できるため、これは覚えておく価値があります。
これらの発見は膵臓癌の臨床治療にどのような関連性があるでしょうか？この疾患は、腫瘍が小さい場合、疾患の初期に転移を形成する傾向があるため、他の固形（非血球）腫瘍から際立っています。早期転移のこの特徴は、目に見える転移がなく、膵臓腫瘍が外科的に除去されているにもかかわらず、すぐに肝転移が発生する理由を説明することができます[10]。 STAT3の阻害剤や受容体へのIL-6の結合をブロックする抗体の使用など、転移性ニッチ形成を標的とする治療は効果的でしょうか？転移促進ニッチの発達を可能にするシグナル伝達システムを遮断することは、目に見える転移がなく、転移ニッチの基礎がおそらく確立されている場合、腫瘍を切除する手術直後におそらく最も有用でしょう。次に、ニッチの形成を効果的に中断するための小さな機会があるかもしれません。
動物モデルにおける他の有望な観察と同様に、これらの発見はさらに調査する必要があります。この種の腫瘍を有する人々の生存率は着実に改善している[11]が、膵臓癌における転移促進ニッチを標的とすることの効果を調査する臨床試験の機会は熟しています。
となります。
フルテキストは下記です。
Full Text：News & Views p.181
本論文においては、日本語版本誌では、「がん：肝細胞は肝臓で転移促進性ニッチの形成を指示する」と題されています。
フルテキストを直訳しますと・・・
肝細胞は肝臓における転移促進ニッチの形成を指示する
となり、Abstractを直訳しますと・・・
肝臓は転移性疾患の最も一般的な部位です[1]。この転移性向性は、循環腫瘍細胞の機械的捕捉を反映している可能性がありますが、肝転移は、少なくとも部分的には、腫瘍細胞の肝臓への広がりをサポートする「転移前」ニッチの形成に依存しています[2,3]。このニッチの形成を指示するメカニズムはよくわかっていません。ここでは、肝細胞が骨髄細胞の蓄積と肝臓内の線維症を調整し、そうすることで、転移性の播種と成長に対する肝臓の感受性を高めることを示しています。マウスの初期の膵臓腫瘍発生中、肝細胞はシグナル伝達物質の活性化と転写3（STAT3）シグナル伝達の活性化因子を示し、血清アミロイドA1およびA2（総称してSAAと呼ばれます）の産生を増加させます。肝細胞によるSAAの過剰発現は、肝臓に転移した膵臓癌および結腸直腸癌の患者でも発生し、局所進行性および転移性疾患の多くの患者は循環SAAの増加を示します。肝細胞におけるSTAT3の活性化とその後のSAAの産生は、非悪性細胞による循環系へのインターロイキン6（IL-6）の放出に依存しています。 IL-6–STAT3–SAAシグナル伝達の成分の遺伝的アブレーションまたは遮断は、転移促進ニッチの確立を妨げ、肝転移を抑制します。私たちのデータは、肝臓の転移促進ニッチの基礎を形成する肝細胞によって支えられた細胞間ネットワークを特定し、新しい治療標的を特定します。
となります。
フルテキストは下記です。詳細が必要な方はご購入をお願いいたします。
Full Text：Letter p.249
Data availabilityによりますと・・・
QuantSeq 3 'mRNAシーケンスデータは、アクセッション番号GSE109480でGene Expression Omnibus（GEO）に寄託されています。すべての図と拡張データ図のソースデータが提供されます。すべてのデータは、合理的な要求に応じて、対応する著者から入手できます。
究極に溜まりに溜まったネイチャー。次回は、「細胞シグナル伝達：p53に依存した代謝が腫瘍増殖を抑制する」を取り上げます。
※主治医の指示に従って、休み休み動いておりますので、巡回等、ブログ活動が大変遅れております。申し訳ございません。
