以前は健康であった2歳の男児が、数回の嘔吐と無気力 のため病院に運ばれてきた。 母親の報告によると、2日前から微熱と鼻水が出始め、それ以来食事がうまくとれていない。 この患者の予防接種は最新であるが、代謝異常の新生児スクリーニングは行われていない。 救急部で評価中、短時間の全般性強直間代発作を起こした。 体温は37.2℃、その他のバイタルサインは安定している。 身体所見では軽度の肝腫大が認められる。 検査評価では、血中グルコース40mg/dL、血中ケトン体低値を示す。 この患者で最も欠乏している可能性の高い酵素はどれか。
A.
アセチルCoAカルボキシラーゼ
(10%)
B.
アシル-CoAデヒドロゲナーゼ
(32%)
C.
グルコース-6-ホスファターゼ
(27%)
D.
グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ
(7%)
E.
グリコーゲンホスホリラーゼ
(16%)
F.
ピルビン酸キナーゼ
(5%)
正解
B
この患者は中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症である可能性が高く、β酸化における最も一般的な遺伝子欠損症である。 典型的な患者は生後数年で、吐き気/嘔吐、痙攣、肝機能障害、長期絶食後の低ケトン性低血糖を呈する。 この患者の症状は、ウイルス性疾患（例えば、微熱、鼻漏）に伴う食事摂取量の減少が引き金となった可能性が高い。
通常の状況下では、長期の絶食はインスリンの減少とグルカゴンの増加をもたらし、貯蔵エネルギーの動員をもたらす。 グリコーゲンは絶食後24時間の間に分解される。 続いて、タンパク質と脂肪酸の分解に由来する代謝中間体（例えば、グリセロール、乳酸、α-ケト酸）から生成されるグルコースを供給するために、糖新生が利用される。
脂肪酸は絶食中に分解されてケトン体を形成し、ほとんどの組織で代替エネルギー源として利用される。 β酸化は、脂肪酸から炭素2単位（アセチル-CoA）を順次除去する4段階のプロセスである。 第一段階はアシル-CoAデヒドロゲナーゼによって触媒される。 生成されたアセチル-CoAの量がトリカルボン酸（TCA）サイクルの容量を超えると、過剰なアセチル-CoAはケトン体（例えば、アセト酢酸、3-ヒドロキシ酪酸、アセトン）の生成に振り向けられる。 正常な人では、断食後数日以内に血中ケトン体濃度が著しく上昇する。
(選択肢A）アセチル-CoAカルボキシラーゼは脂肪酸合成の第一段階を触媒し、脂肪酸合成の主要な調節部位である。 この酵素は、脂肪酸の合成を減少させるため、絶食中は自然に阻害される。
(選択肢C）グルコース-6-ホスファターゼはグルコース-6-リン酸を遊離グルコースに脱リン酸化し、グリコーゲン分解と糖新生の間に循環中に放出される。 グルコース-6-ホスファターゼ欠損症（グリコーゲン貯蔵症I型 [Von Gierke病]）は空腹時低血糖と肝臓および腎臓へのグリコーゲンの過剰蓄積をもたらすが、血中ケトン濃度の低下は特徴的ではない。
(選択肢DとF）グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼとピルビン酸キナーゼはそれぞれペントースリン酸経路と解糖経路の酵素である。 これらの酵素が欠乏すると、低血糖とは対照的に、過剰な溶血が起こる。
(選択肢E）グリコーゲンホスホリラーゼはグリコーゲン中のグルコース残基間のα-1,4グリコシド結合を切断し、グルコース-1-リン酸を遊離する。 骨格筋におけるこの酵素の欠損はV型グリコーゲン貯蔵症（McArdle病）を引き起こす。 この病態は典型的には運動不耐性と筋肉痛を呈する。
教育目的
ケトン体が不適切に低い長期絶食後の低血糖は、β酸化の障害を示唆する。 中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症はβ酸化における最も一般的な遺伝的欠損症である。