25歳の男性が、持続する右膝痛で受診した。 膝のX線検査で大腿骨遠位骨幹部が溶解しており、生検で骨肉腫と診断された。 過去の病歴には、網膜芽細胞腫による右眼の核出しがある。 この患者の病態の根底にある原因として最も可能性が高いのは、以下のメカニズムのうちどれか？
A.
DNA修復不全
(31%)
B.
ヘテロ接合性の消失
(62%)
C.
親の刷り込み
(0%)
D.
倍数性
(4%)
E.
三塩基拡張
(0%)
正解
B
この患者は網膜芽細胞腫（RB1）遺伝子に変異がある可能性が高い。この遺伝子は癌抑制遺伝子で、欠損すると網膜芽細胞腫になりやすい。 RB1遺伝子は13番染色体上に1コピーずつ存在する。 腫瘍形成が起こるためには、RB1遺伝子の両方のコピーが失われなければならない。 この概念は、腫瘍発生に関するKnudsonの「2ヒット」仮説を反映している。 散発性網膜芽細胞腫の患者では、1つの網膜細胞に2つの自然発生的体細胞突然変異が生じ、片側の腫瘍が生じる。 対照的に、遺伝性網膜芽細胞腫の患者は、RB1遺伝子の1つに生殖細胞系列異常を持って生まれる。 その結果、すべての細胞が腫瘍形成に必要な最初の「ヒット」を持っている。 生後早期の体細胞突然変異（例えば、ヘテロ接合体欠損）により、悪性化に必要な2番目の "ヒット "がもたらされる。 遺伝性網膜芽細胞腫患者は、両側性網膜芽細胞腫および多巣性網膜芽細胞腫のリスクが高い。 また、後年、骨肉腫などの他の原発性悪性腫瘍を発症するリスクもある。
(選択肢 A） 色素性乾皮症では、DNA 修復不全が起こる。これは、あらゆる型の早期皮膚癌になりやすい、ヌクレオチド除去修復の欠陥に起因する遺伝性疾患である。 その他のDNA修復欠損症には、失調性-血管拡張症候群やある種のファンコニー貧血がある。
(選択肢C）ペアレントインプリンティングとは、相同染色体対のどちらか一方から遺伝子が優先的に転写されることを指す。 親インプリンティングに関連する疾患には、プラダー・ウィリー症候群やアンジェルマン症候群がある。
(選択肢D）倍数性とは、生物または細胞内に相同染色体が2セット以上存在することです。 部分胞状奇胎は3倍体（69XXX、69XXY、または69XYY）であり、母方1組と父方2組の染色体が受け継がれるために生じます。
(選択肢E) 3塩基の伸長とは、不安定な遺伝子の中で、世代を重ねるごとに3塩基の繰り返しが増加することです。 このような突然変異はハンチントン病でみられ、3塩基反復の拡大により、その後の世代で症状がより早く、より重篤に発症する（遺伝的予期）。
教育目的
網膜芽細胞腫は小児腫瘍であり、RB1癌抑制遺伝子の両コピー（13番染色体上に1コピーずつ）を不活性化する別々の突然変異誘発事象によって生じる。 RB1遺伝子の片方の生殖細胞系列変異は「遺伝性」網膜芽細胞腫を引き起こし、これは後に他の原発性腫瘍（骨肉腫など）の発生と関連する。