34歳の女性が、最近の遺伝子検査の結果について相談に 来院した。 彼女と夫の身長は正常であるが、3人の子供のうち2人が軟骨無形成症を発症している。 どちらの家系にも軟骨無形成症の病歴はない。 原因変異を決定するために、罹患した子供たちから血液を採取し、末梢白血球からDNAを抽出し、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）遺伝子を解析した。 罹患した子供は2人ともFGFR遺伝子に同じ変異を持つヘテロ接合体であることが判明した。 この罹患していない夫婦がこの障害を持つ子供を持つことの説明として、最も可能性の高いものはどれか？
A.
生殖細胞系列モザイクGermline mosaicism (the presence of multiple, genetically different gamete cell lines)
(44%)
B.
不完全貫入
(28%)
C.
反復性
(5%)
D.
体細胞突然変異
(19%)
E.
トリヌクレオチド反復拡大
(1%)
正解
A
Germline mosaicism (the presence of multiple, genetically different gamete cell lines)
モザイクとは、遺伝的に異なる複数の細胞株が体内に存在することと定義される。 通常、モザイクは胚発生の初期段階での突然変異によって生じる。 突然変異の発生が早ければ早いほど、影響を受ける娘細胞の数も多くなる。 モザイクは生殖細胞系列、体細胞系列、またはその両方に分類される。
Germline mosaicism (the presence of multiple, genetically different gamete cell lines)生殖細胞系列モザイク症は、卵母細胞または精母細胞のみが関与し、両親ではなく子孫に遺伝子変異が確認された場合に考慮されるべきです。 将来の子孫が同じ突然変異の影響を受ける可能性は、モザイクの親における突然変異型生殖細胞の野生型生殖細胞に対する割合に依存する。 上記の家系に2人の罹患児がいることは、モザイク親における突然変異生殖細胞の数が多いことを示唆している。
(選択肢 B) 浸透率とは、ある突然変異遺伝子型を持つ人が、対応する表現型を示す確率を表す。 高浸透率遺伝子はごく普通に臨床症状や徴候を示すが、不完全浸透率の遺伝子は時々しか関連する形質や状態を示さない。 軟骨無形成症は完全浸透性を示す。
(選択肢C）多型性とは、一つの遺伝的欠陥の結果として、複数の、一見無関係に見える表現型が、しばしば異なる器官系に現れることをいう。 ほとんどの遺伝性疾患の原因遺伝子は、多種多様な臨床症状を示すという点で、多面的である。
(選択肢D）体細胞突然変異は体細胞系列の後天的な変化である。 生殖細胞系列の突然変異とは異なり、体細胞突然変異は子孫に受け継がれることはない。 罹患した両方の子孫に同じ突然変異が存在するということは、2つの同一の自然発生的な体細胞突然変異が胚発生の初期に独立して生じたことを必要とするが、これは両親の一方に影響を及ぼす生殖細胞系列モザイクよりもはるかに可能性が低い。
(選択肢E）繰り返し3塩基配列を含む遺伝子によって引き起こされる疾患には、脆弱X症候群、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、脊髄小脳失調症などがある。 これらの疾患は先天性を示すことが多く、子孫の発症が早まったり、症状が重くなったりする。
教育目的
生殖細胞系列モザイク（遺伝的に異なる複数の配偶子細胞系列が存在すること）Germline mosaicism (the presence of multiple, genetically different gamete cell lines)は、両親ではなく子孫に遺伝子変異が同定された場合に考慮すべきである。
