痛みを伴わないリンパ節腫脹が長く続いている46歳の女性のリンパ球を用いた研究が行われる。 患者の異常リンパ球と健康なコントロール細胞を、インターロイキンを含む別々の培養液で培養する。 インターロイキンを中止すると、コントロール細胞の集団は急速に減少するが、患者細胞の数は安定したままである。 コントロール細胞から抽出したDNAをアガロースゲル電気泳動すると、180塩基対の倍数の断片が認められるが、患者細胞からのDNAは断片化していない。 この患者の細胞の特徴を最もよく説明できるのはどれか？
A.
細胞代謝の変化
(2%)
B.
クローン拡大
(7%)
C.
DNAハイパーメチル化
(10%)
D.
DNA修復異常
(6%)
E.
アポトーシス回避 Evasion of apoptosis
(73%)
正解
E
ゲル電気泳動で180塩基対の倍数のDNA断片が出現することは、DNAラダーリングとして知られている。 この所見はアポトーシスの鋭敏な指標である。アポトーシスは、制御因子（例えばインターロイキン）が増殖細胞から取り除かれた時に起こりうるプログラムされた細胞死の過程である。 ラダーリングは、核分裂の際の特異的エンドヌクレアーゼの作用によって生じる。 これらのエンドヌクレアーゼは、ゲノム中に180塩基対間隔で存在する核小体間リンカー領域でDNAを切断する。
痛みのないリンパ節腫脹が長く続くこの患者は、リンパ系の悪性腫瘍の可能性が高い。 癌細胞の特徴は、プログラムされた細胞死、特にアポトーシスの内在性（ミトコンドリア）経路を回避する能力である。 悪性リンパ球がアポトーシスを回避するメカニズムとして確立されているのは、抗アポトーシス蛋白であるBCL2の過剰発現である。 実際、ほとんどの濾胞性B細胞リンパ腫は、BCL2の過剰発現につながるt(14;18)転座と関連している。
(選択肢A）悪性細胞は、急速な細胞増殖を維持するのに必要な高分子を産生するために、高率の解糖を受けることがある（Warburg効果）。 しかし、細胞代謝の変化は、この患者にDNAラダーリングがみられないことの説明にはならない。
(選択肢B）クローン性増殖は、一つの細胞が多数の同一の娘細胞を産生する悪性または非悪性の過程である。 この用語は、古典的には感染症に反応した抗原特異的リンパ球のクローン性拡大を説明するのに用いられる。
(選択肢C）悪性細胞は癌抑制遺伝子のプロモーター領域のシトシン残基を過剰にメチル化することにより、癌抑制遺伝子を不活性化する可能性がある。 しかし、DNAの過剰メチル化は、この患者でDNAラダーリングが見られないことの説明にはならない。
(選択肢D）ある種の悪性腫瘍（例えば、遺伝性非ポリポーシス大腸癌）は、DNAミスマッチ修復タンパク質の突然変異によって起こる。 しかし、DNA修復異常はこの患者にDNAラダーリングが見られないことの説明にはならない。
教育目的
DNAラダーリングはアポトーシス（プログラム細胞死）の鋭敏な指標であり、ゲル電気泳動で180塩基対の倍数のDNA断片が出現することを指す。 リンパ系悪性腫瘍（例えば、濾胞性B細胞リンパ腫）は、しばしば抗アポトーシス蛋白であるBCL2を過剰発現することにより、プログラム細胞死を回避する。