3歳の男児が、1ヵ月前から皮膚が青白いため受診した。両親はヨーロッパ系。個人歴、家族歴に大きな病歴はない。身体所見では蒼白である。塗抹標本で球状赤血球を示す。
原因は何か？
アンキリン遺伝子のヘテロ接合体変異
正解A.遺伝性球状赤血球症（HS）の原因となるアンキリン遺伝子のヘテロ接合体変異は、この患者の正常球状貧血と、球状赤血球と網状赤血球を示す末梢塗抹標本の説明として最も可能性が高い。HSは赤血球内膜の骨格と外側の脂質二重膜をつなぐ1つ以上の蛋白質に変異がある場合に起こる可能性があり、スペクトリン、アンキリン、バンド3、バンド4.2の変異が含まれる。これらの変異は常染色体優性遺伝するため、この患者が表現型を示すのに1つの変異しか必要としないことが説明できる。球状赤血球症は、時間の経過とともに赤血球膜の欠損が進行し、表面積は減少するが細胞の体積は変化しないため、赤血球の形状が球状になる。これにより赤血球は微小循環の細い血管、特に球状赤血球が集積する脾臓内で適合する能力が損なわれる。患者はしばしば脾腫、溶血性貧血、色素性胆石を呈する。末梢塗抹標本では、球状赤血球と、高度の溶血がある場合には、より大きく淡青色の赤血球として現れる網状赤血球が認められる。最終的な管理には脾臓摘出が必要である。
不正解：B、C、D、E、およびF。α
グロビン遺伝子のヘテロ接合体変異（選択肢B）は、正常ヘモグロビン値、正常ヘモグロビン電気泳動、および小球症を呈するαサラセミア形質（サイレントキャリア）を説明する。αグロビン遺伝子は16番染色体上に4対あり、各親から1対ずつ受け継がれる。貧血の重症度は変異の数と性質によって決まり、欠失の数が多いほど臨床的表現型はより重篤となる。
βグロビン遺伝子のヘテロ接合体変異（選択肢C）はβ-サラセミア小血症を引き起こす。αグロビン遺伝子の4つの対立遺伝子に比べ、βグロビン対立遺伝子は2つしかない。患者は通常、無症状か軽度の症状のみである。末梢塗抹標本では小球状赤血球症と標的細胞が認められるが、球状赤血球は認められない。
アンキリン遺伝子のホモ接合体変異（選択肢D）は散発性HSに関連するが、常染色体劣性遺伝することもある。常染色体優性遺伝の突然変異に比べ、このような突然変異はあまりみられません。α-グロビン遺伝子のホモ接合体変異（選択肢E）はα-サラセミアを引き起こし、2アレル欠失の場合、軽度の小球性貧血とHb-Barts（γ4）濃度が低いヘモグロビン電気泳動を特徴とする。これらの患者はほとんどが無症状である。末梢塗抹標本には球状赤血球は認められない。
β-グロビン遺伝子のホモ接合体変異（選択肢F）は、重症の輸血依存性小球性貧血と前頭部隆起などの髄外造血の徴候を特徴とするβ-サラセミアmajorを引き起こす。