36歳のHIV感染男性が、ジドブジン（AZT）を含む抗レトロウイルス薬の併用療法を3年間受けている。臨床検査では、過去3ヵ月間に血漿中HIVウイルス量が著しく増加している。ジドブジンに対するウイルス耐性が疑われる。この患者のジドブジンに対する耐性を説明する最も可能性の高い変異はどれか？
RNA依存性DNAポリメラーゼ（HIV逆転写酵素）
正解D.RNA依存性DNAポリメラーゼ（HIV逆転写酵素）の突然変異が、この患者のジドブジン（AZT）耐性の原因である可能性が最も高い。HIV逆転写酵素を阻害する薬剤は、ヌクレオシド逆転写阻害剤（NRTI）または非ヌクレオシド逆転写阻害剤（NNRTI）のいずれかである。AZTはNRTIであり、エファビレンツなどはNNRTIである。HIVの逆転写の過程ではエラーが起こりやすく、不正確な転写の結果、HIV DNAに変異が生じる可能性があるが、NRTIの使用によって得られる選択圧によってHIV逆転写酵素に変異が生じ、AZTのような薬剤を回避できるようになる可能性がある。AZTはチミジンアナログであり、AZTや同様の薬剤に対する耐性をもたらす変異はチミジンアナログ変異（TAM）と呼ばれる。HIV逆転写酵素の特定の変異によって、変異はNRTIクラス内のすべての薬剤に耐性を与えることができるが、通常、HIV耐性が出現するには少なくとも3つのTAMが必要である。同じ薬剤を使用し続けると、選択圧によりさらに変異が蓄積する。耐性は、異なるクラスの薬剤を組み合わせて使用することによって最もよく予防されるが、併用レジメンが広く利用できるようになる前のHIV流行の初期に治療を受けた患者は、AZTのような薬剤の単剤治療の結果として生じた変異を有する可能性が高い。
不正解インテグラーゼ（選択肢A）阻害薬には、ドルテグラビルやラルテグラビルなどの薬剤が含まれる。宿主ゲノムへの統合はHIVにコードされた酵素の作用によって起こるため、この酵素の変異はインテグラーゼ阻害薬に対する耐性をもたらす可能性がある。変異はしばしば、インテグラーゼ阻害薬クラスのすべての薬剤に対する耐性をもたらす。AZTはインテグラーゼ阻害剤ではないので、このような変異が選択される可能性は低い。
ノイラミニダーゼ（選択肢B）は、ノイラミニン酸のグリコシド結合を切断する酵素で、インフルエンザウイルスに最もよく関連している。ダルナビルやロピナビルのような
プロテアーゼ（選択肢C）阻害剤は、HIVプロテアーゼの変異を選択する。プロテアーゼは、細胞から出る前に未熟なウイルスタンパク質を成熟したウイルスタンパク質に切断するのに必要な酵素である。AZTはHIVプロテアーゼの変異を選択しない。
チミジンキナーゼ（選択肢E）は、ヘルペス感染の治療に用いられるアシクロビルやバラシクロビルなどのグアノシン類似薬をリン酸化する酵素である。これらの薬剤はヘルペスウイルスDNAポリメラーゼを阻害するが、リン酸化されるまでは活性化されない。これらの薬剤は、ヘルペスウイルスとの同時感染がない限り、HIVの治療には役立たないし、HIV逆転写酵素の変異を選択することもない。